186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 lyet például a 10. példa d) pontja szerint állítunk elő) és 0,28 g (0,0027 mái) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,36 g (0,0027 mái) l:hidroxl-benztriazol-hidrátot adunk. Az elegy et lehűtjük 0 °C-ra, majd cseppenként hozzáadjuk 0,36 g (0,0027 mól) hexanoil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A ie akcióele gyet 16 óra keverés után vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel, 10%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 1,7 g olajos maradékot kapunk. Ezt szilikagélen diklór-metánnal majd diklór-metán/aceton (4 : l)eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 0 78 g (±>l-[ etoxi-(3-fenil-l-(hexanoil-amino)-propií)-foszfinil -acetil]-L-prolin-terc-butil-ész tért kapunk. A szilikagélen acetonnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,60 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsavval melegítve.) b) (±)-l-[{[3-Fenil-l-(hexanoil-amino)-propil]-hidroxi-íoszíinil]-acetü]dLprolin-terc-butil-észter 0,36 g (0,0014 mái) bisz(trimetil-szilil)-tiifluor-acetamidot adunk 0,73 g (0,00136 mól) a) pontban előállított termék 20 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órát keveijük, majd szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,25 g (0,0014 mól) trimetil-szilil-bromidot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 16 órát keveijük, majd az elegyet vákuumban oepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban (10 ml víz és 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyében) oldjuk. A zavaros oldatot dietil-éterrel mossuk, és tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Az oldatból leváló olajat diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,6 g (±>l-[ [3-fenil-l-(nexanoil-amino)-propil]-hidroxi-foszfinil -acetil]-L-prolin-teic-butil-észtert kapunk színtelen olajként. A szilikagélen benzol/ecetsav (7 :3) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,38 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-malibdénsawal melegítve vagy jódgőzzel.) c) (±Y1.[ [3-Fenil-l-(hexanoil-amino)-propil]-hidroxi-foszrinil -acetil]-L-prolin 0ß7 g (0,0011 mól) b) pontban előállított termék és 2 g (0,018 mái) anizal 15 ml trilfuor-ecetsawal készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék pentánnal eldörzsölve megszilárdul, majd diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,46 g anyagot kapunk. Ezt nátrium-hidrogén-karbonát oldatban (15 ml víz és pH 8- -9-ig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat) oldjuk, dietil-éterrel mossuk, és tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Az oldatból kiváló olajat diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 0,37 g (±)-l-[ [3-fenil-l-(hexano- U-amino)-propil]-hidroxi-foszfinil -acetil]-L-prolint kapunk amorf szilárd anyagként. A szilikagélen butanol/ /ecetsav/víz (3 ; 1 :1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,50 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve vagy jódgozzel.) Az élemanalízis eredménye a C2jtl3 3Njü6P x xHjO összegképletre : számított: C%56,16,H% 7,00, N% 5,88,P%6,58, talált C% 55,92, H% 7,35, N% 5,95, P% 6,40. 13. példa (±)-l-[ riidroxi-[3-fenil-l- [(5-oxo-2-pirrolidlnil)-karbonil]-amino -propil J-foszfinil -acetilj-L-projin a) (±)-l-[ Etoxi-[j-fenil-l- [(5-oxo-2-pirralidinil)-karbonill-amino -propilj-foszfinil -acetilj-kprolin-terc-butil-észter 0ß g (0,0023 mái) L2-pirrolidon-5-karbonsav és 0,31 g (0,0023 mái) l-hidroxi-benztriazal-hidrát 10 ml tetralüdrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 0,47 g (0,0023 mol) N,N’-diciklohexjl-karbodiimidet adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 70 percig keveijük. Az oldatból kiváló szilárd anyag súlya több egy ekvivalens diciklohexil-karbamid súlyánál. Hozzáadunk 15 ml dimetil-formamidot és 10 ml tetrahidrofuránt, majd ezt követőén 0,1 g (0,0023 mól) (±)-l |(l-amino-3-fenil-propil)-etoxi-foszfinil]-acetil -L-prolin-terc-butil-észter (amelyet például a 10. példa d) pontja szerinti eljárással állítunk elő) és 0,25 g (0,0024 mól) trietil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepárdjuk. A maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel, 10%-os citromsav oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumba eldesztillálva 1,1 g üvegszerű szilárd maradékot kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen diklór-metánnal, diklór-metán/aceton (4:1) eleggyel végül acetonnal eluálva kiomatografáljuk. Így 0,58 g (±)-l-[ etoxi-[3-fenil-l- J(5-oxo-2-pirrolidinil)-karbonil]-amino - -propil] -foszírnil -acetil]-L-p ralin -terc-bu dl-észtert kapunk. A szilikagélen acetonnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,20 Rf-értékű folt látszik (előhívás foszfor-molibdénsavval melegítve vagy jódgozzel.) b) (±}l-[ [3-Fenil-l- ((5-oxo-2-pirroüdinil)-karbonilj-amino -propil]-híd roxi-foszfmil -acetil]-L^piolin-terc-butíl-észter 0,54 g (0,001 mól) a) pontban nyert termék 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0ß g (0,002 mól) trimetil-szilil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keveijük. Utána vákuumban bepároljuk, és 5 ml víz hozzáadása után 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 0,38 g (±)-l-[ [3-fenil-1- [(5-oxo-2-pirrolidinil)-karbonil]-amino -propil]lűdroxl-foszfinil -ace til}-L-prolin-tere-butil-észteréhez jutunk üvegszerű szilárd anyagként. A szilikagélen butanol /ecetsav/víz (3:1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,53 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve vagy jódgozzel.) c) (±)-l-[ [3-Fenil-l - [(5-oxo-2-pirrolidinil)-karbond]-amino -propil ]-hidroxi-foszfinil -acetilJ-LproJin 0ß7 g (0,0007 mól) b) pontban kapott termék és 1 g (0,01 mól) anizal 7 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órát keveijük. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot pentánnal és diizopropü-étenel eldörzsölve megszilárdítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
