186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 ] 86.011 2 0,3 1 g (0,0012 mái) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetanűdot adunk fecskendővel 0,65 g (0,0012 mól) b) (Hiúiban kapott termék 10 ml diklór-metánnal ké-1 szült oldatához. Azdegyet 1 órán át keverjük, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml diklór-melánban oldjuk, és 0,3 g (0,002 mól) trime til-szilil-bromidol adunk hozzá. Azelegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Vákuumban végzett bepádás után a maradékot 10 ml telített nátrium-lúdrogén-karbonát oldatban oldjuk, dietil-éterrel mossuk, és utána tömény sósavoldattai pH 1-ig savanyítjuk. Az oldatból leváló olajat 50 m] diklór-metánnal extrabáljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,5 g l-(íl-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszíinil 3 -acetil]-L-prolin-terc-butil-észtert (A izomer) kapunk üvegszerű szilárd anyagként. A szilikagélen diklór-metán/metanol/ecetsav elegyben kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,80 Rf-értékű fő folt látszik és egy 0,22 Rf-értékű kis folt (előhívás foszfor-molibdénsavval melegítve). d) l-[ l [l-(Benzoü-amino)3-fenü-propil]-lűdroxi-foszfinilj-acetil]-L-prolin (A izomer) 0,4 g (0,008 mól) c) pont szerint előállított termék és 1 ml (0,01 mól) anizol 7 ml trifluor-ecetsakval készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Az ele gyet vákuumban bepároljuk. A maradékot pentánnal eldórzsöljük. A kivált szilárd anyagot kiszűrve 0,36 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 140- 150 °C. Ezt acetonitrilből átkristályosítva 0,097 g l-[ [l-(benzoil-amin)3-fenil-propil]-hidioxi-foszfinil -acetilJ-L-prolint (A izomer) kapunk, amelynek olvadáspontja 157 °C (bomlás), összegképlet ;Cj3H2 7N206P x 2 H20. 11. példa a) (±)l-{[{l-[(Ciklopentü-karoonil)-amino]-3-fenil-propilj-etoxi-foszfinilj-acetil) -L-prolín-tejc-butil-észter 0,26 g (0,0023 mól) ciklopcntán-karbonsav és 0,31 g (0,0023 mól) 1-hidroxi-benztriazoldiidrát 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 0 °C-ra hűtjük, majd apránként hozzáadunk 0,47 g (0,0023 mól) N,N’-diciklohexil-karOodiimidet. A fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 70 percig keverjük. Szűrés után azelegyet vákuumban bepároljuk. A 8 ml dimetil-formamidban és 10 ml tetrahidrofuránban feloldott maradékhoz hozzáadjuk 1 g (0,0023 mól) (+>I-(t(l-amino-3-fenil-propil>etoxi-foszfinilj-acetil} -L-proíin-terc-butil-észter (amelyet például a 10. példa d) pontjában leírtak szerint állítunk elő) és 0,25 g (0,0025 mól) trietil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Utána vákuumban bcpároljuk, és a maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel, 10%-os dtromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 1,2 g szalmasárga olajos maradékot kapunk. Ezt szilikagélen diklór-nietánnal, majd diklór-metán/aceton (4 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1,1 g (t)-Í-{ l> l-[(ciklopcntil-karboni]>amino]-3-fenil-propilj -etoxi-loszflnilj-acetilj -L-prolin-terc-butil-észtert kapunk olajként két frakcióban. Az egyik 0,8 g-os frakció sziikagélen acetonnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramján egyetlen 0,55 Rf-értékű folt, és a másik 0,3 g-os frakció vékonyrétegkromatogramján egy 0 55 Rf-értékű folt és egy 0,52 Rf-értékű folt látszik, (Előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve vagy jódgozzel). b) (±)-l-i[fl-((Ciklopentil-karbonil)-amino}-3-fenil-propiij -hidroxi-foszfinilj-acetilj -L-proíin-terc-butilészter 0,5 g (0,002 mól) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk 1,04 g (0,0019 mól) a) pontban előállított anyag 20 ml diklór-melánnal készített oldatához. Az elegyet 1 órát keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és hozzáadunk 0,3 g (0,002 mól) trimetil-szilil-bromidot. A re a kei óele gyet szobahőfokon 16 órát keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vizes nátrium-lűdrogén-karbonát oldatban (15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 10 ml víz elegye) oldjuk, dietiféterrel mossuk, és tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Az oldatból kiváló olajat diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattá mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,8 g (±)1- [ l-[(Gklope a til- k ar bonil )-ami no]-3 - fenil- pro pil -hidroxi-foszfinilj-acetil -L-prolin-terc-butil-észtert kapunk üvegszerű szilárd anyagként. A szilikagélen benzol/ecetsav (7 :3) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,33 Rf-értékű folt látszik (előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve vagy jódgozzel) c) (±) 1 -í[fi -[(Ciklopentil-karbonií)-amino]-3-fenil-p ropill-hidroxi-foszfinijj-acetilj-L-proiin 0,8 g (0,0016 mól) b) pontban előállított tennék és 1,5 ml (0,0013 mól) anizol 15 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órát keverj ík. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék pentánnal eldörzsölve megszilárdul, és utána diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,72 g anyagot kapunk. Ezt nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk (20 ml víz és pH 8 9-ig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat), mossuk dietil-éterrel, és tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Az oldatból kiváló olajat diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 0,35 g (±)-l-{J(l-[(Ciklopentil-kaibonil)-amino]J-fenil-propü } -liidroxi-foszfinil]-act tiij-L-prolint Kapunk. A szilikagélen butanal/ecetsav.víz (3:1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,52 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve vagy jódgő/zel). , Az elemanalízis eredménye a C22H31N206P x xhjO összegképletre: szá m ított • C% 56,40, H% 6,6 7, N% 5,98, P% 6,61, takiit: C% 56,43, H% 6,55, N% 6,01, P% 6,40. 12. példa (±>l-[ [3-Fenil-l-(ltexanoil-amino)propil]-hidroxi-foszfinil -acetilj-L-prolin a) (ií-l-f Etoxí-[3-fcnil- l-(hexanoil-aiuino)propil]-foszfinil -acetil]-L-proilin-terc-butil-észter 1,2 g (0,0027 mól) (±)1- [(l-amino-3-fenil-propil)-etoxi-foszfinil]-acetil -L-prolin-terc-butil-észter (ame5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
