186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 (c= 1; diklór-metán). összegképlet :C3oH4,Nj07P. A szűíletet vákuumban bepárolva 6 g (±)-l-. [ 1-' -í(benziloxi-karbonÜ)-amino]-3-fenil-propU -etoxi-fosznnilj-acetil -Uprdin-terc-butíl-észtert kapunk olajos maradékként. A szilikagélen aceton/etil-aceátt (1 : 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,45 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor -molibdénsawal melegítve.) d) (±)-l- [(1-Amin 0-3-fenií-propil)-etoxi-foszflni] ]-acetil -L-proun-terc-butil-észter 4.5 g (0,0085 mái) c) pontban előállított (±>1- - [ l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -etoxi-foszfinilj-acetil -L-prolin-terc-butil-észter és 0,5 g 10%-os palládiumosszén katalizátor metanol/víz (9 :1) eleggyel készült szuszpenzióját élénken keverjük 1 atmoszféra nyomású hidrogéngázban, amíg az abszorpció leáll (éjszakán át). A szilikagélen diklórmetán/metanol/ecetsav (8:1 ; 1) aldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon kiindulási anyag nem látszik, egy 0 55 Rf-értékű fő folt (ninlűdrin pozitív, vagy foszfor-molibdénsawal melegítve színreakciót ad) és a startnál egy kis folt látszik. Az elegyet megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 3,7 g (±)-l- [(l-amíno3-fenil-propil)-etoxi-foszfiiűlj-acetil -L-proJin-terc-butil-észtert kapunk olajos maradékként. e) (±)-l-[ [l-(őenzoil-amino)-3-fenil-propil]-ctoxi-foszfinil -acetil]-L-prolin -tere - butil-észter 1 g (0,008 mól) benzoesav és 1,5 g (0,008 mól) 1-hidroxi-benztriazol-lűdrát 30 ml tetrabidrofuránnal készített oldatát lehűtjük 0 C-ra, majd apránként hozzáadunk 1,7 g (0,008 mól) N,N'-dieikJohexil-karbodiimidet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 70 percig keverjük. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék 25 ml dimetil-formamiddal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3,5 g (0,008 mól) d) pontban előállított termék és 0,8 g (0,008 mól) trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel, 10%-os cítromsavoldattal, telített nátiium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 4,2 g olajos maradékot kapunk. A szilikagélen etil-acetát/aceton (1 :1) eleggyel készített vékonyrétegkromatogramon egy 0,40 Rf-értékű fő folt és 3 kis folt látszik, amelynek Rf-értéke 0,80 illetve 0,90. A maradéicot szilikagélen etil-acetáttal, majd etil-acetát/aceton (1 : 1) eleggyel eluálva króm at ogr a faljuk, így 3,5 g (±)-1-[ [ 1 - (benzoil-a/nino)^-fenil-propilJ-etoxi-foszfinil -acettil-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk olajként. A vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,33 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsavval melegítve.) f) (±>[ [l-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil -acetátJ-'L-prolin-terc-butil-észter 1.5 g (0,006 mól) bisz(trimetil-szüil)-trifluor-acetamidot adunk fecskendővel 3,4 g (0,006 mól) e) pontban előállított termék 50 ml dikiór-metánnal készített oldatához. Az elegyet 1 órát keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 1,5 g (0,01 mól) trimetil-szüil-bromidot adunk hozzá fecskendővel. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, majd vákuumban bepárdjuk. A maradékot vizes nátrium•hidrogén karbonát ddatban (50 ml telített nátdum-hidrogén-karbonát oldat és 50 ml víz) oldjuk. Az oldatot dietil-éterrcl mossuk, lehűtjük és pH 1-re savanyítjuk. Az oldatból kiváló olajat 200 mi diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-ldoiid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az ddószert vákuumban eldesztillálva 2,8 g (±)-l-[ [l-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hi droxi-foszfinil -acetil ]-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk dajként. A szilikagélen diklór-metán/metanol/ecetsav (8 : 1 : 1) oldószerekgygyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,66 Rf-értékű folt látszik. g) (±)-l-[í[-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil}-hidroxi-foszfmilj-acetii }-L-pro]in 2,7 g (0,0053 mól) f) pontban előállított termék és 6 ,2 g (0,05 mól) anizd 50 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék pentánnal eldörzsojve megszilárdul, és 2,1 g terméket kapunk. Ez: utána dieiil-éterrei eidörzsölve 1,9 g fehér, szilárd (±>l-[ {[ l-(benzoil amino)-3-fenil-propü]-hidroxi-foszítnil}-acetil }-L-prolinhoz jutunk, amelynek dvadáspontja 120-140 °C. összegképlet;C23H27Njü6P x 1/2 H^O. 10 példa l-l|[l-(8enzoU-anűno)-3-feniJ-propil]-htdroxi-loszfinili-acetil]-L-prolin (A izomer) a) l-^(l-Aniino-3-fenil-propil)-etoxj-foszfinil)-acetil -L-prolin-terc-butil-észter (A izomer) 1,4 g (0,00265 mól) 10. c) példában kapott 1- [ 1- -í(í>enziloxi-karbonil)-amtno]-3-fenil-propil -etoxl-foszflmlj-acetii -L-prolin-terc-butil-észter és 0,1 g 10%-os palládiumosszén katalizátor metand/ecetsav (9 : 1) oldószerrel készített elegyét élénken kevertetjük 1 atmoszféra nyomású lúdrogéngázban, amíg az abszorpció befejeződik. Az elegyet megszűrjük, és a szúdetet vákuumban bepárolva 1,2 g 1- [(l-amino-3- -fenil-propil)-etoxi-foszfinil]-acetil - L-prolin-tere-butil-észtert kapunk (A izomer) olajos maradékként. A szilikagélen diklór-metán/metand/ecetsav (8 : 1 : 1) ddószerelegyben kifejlesztett vékonyrétegkromatogranon egy 0,50 Rf-értékű fő folt látszik (ninhidrin pozitív, vagy előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve). ’ b) 1-[{[1 -(Benzoil-amino)3-fenil-propil]-etoxi-foszfinilj-aceml-b-prolin-terc-butil-észtef (A izomer) 1,16 g (0,0025 md) a) pontban nyert termék 15 ml piridinnel készült, és Ö X-ra hűtött oldatához 0,6 g (0,004 mól) benzoil-kloddot adunk. Az elegyet 16 őrit szobahőmérsékleten végzett keverés után vákuumban bepároljuk. Az 1,4 g olajos maradékot szilikagélen , etil-acetáttal majd aceton/etil-acetát (1 : l)elegygyí eluálva 0,8 g üvegszerű barna szilárd anyagot kapunk. Ezt 50 mi diizopropil-éterben oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és vákuumban bepárolva 0,66 g l-[ í [l-(benzoil-amino^3-fenil-propil]-etoxi-föszfinilj-aceuil-L-prdin-terc-butíl-észtert (A izomer) kapunk. A szilikagden aceton/etil-acetát (1 : l)ddószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,33 Rf-értékű folt látszik (előhívás foszfor-mdibdénsawal melegítve). c) H [ [l-(Benzoil-amino)-3-fenil-propál]-hidroxi-foszflnil]-acetil }-L-pralin-terc -butil-észter (A izomer) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
