186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 tanol/ecetsav (8 ; 1 : l)e]eggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon 0,75 Rf-értéknél egy fő folt Játszik. Az oldalon nitrogéngázt buborékoltatunkát a' sósavgáz eltávolítása céljából majd a metanolt eltávolítjuk. A zagyot dietil-éterreí nénányszor eldörzsölve 1.51 g barna, szilárd 4-etilénbisztío-L-prolin-metil-észter-hidrokloridot kapunk. Az analízis eredménye a C8HMN02S2Ci összegképletre : számított: C%37,57,rl% 5,52, N% 5,48,S% 25,07, Cl% 13,86, talált- C% 36,99, H% 5,58,N% 5 ,40, S% 23,89, Cl% 13,93. e) (±)l-[ [l-(Benzojl-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszflnil -acetil]4-etilénbisztio-I^prolin 04 g (0,007 mól) d) pontban kapott termék3 ml 0,5 n nátrium-lűdroxid oldattal és 5 ml metanollal készített oldatát keverés közben 1 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Vékonyrétegkromatogramon a kiindulási anyag eltűnése látszik. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, utána a zavaros oldatot dietil-éterrel mossuk, a szilárd anyagokat kiszűrjük az oldatból, és tömény sősavoldattal pil 2-re savanyítjuk. Az oldatból kiváló fehér szilárd csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolíiva 0,325 g csaknem fehér, szilárd (±)]-[ [l-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hiaroxi-fosztínil -ace til J-4-e tűén biszűo-Uprolint kapunk, amelynek olvadáspontja 118—140 C (fokozatos bomlással). jússzegképlet :C25 H29N206S2P x 0,75 H20. 9. példa (±)-l-[ [ 1 -(tíenzoil-amino)-3 -fenil-propil]-hidroxi-foszfinil -acetil]-L-prolin a) l-[(tíenziloxi-karbonil)-amino]-3-fenii-propil - -metil-foszfinsav-e til-észter 12 g (0,06 mól) oisz(trimetil-szijil)-acetamidot adunk keverés közben fecskendővel 15 g (0,047 mól) l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3-feni]-propil - -meül-foszunsav (amelyet például az 1.a) példában leírtak szerint állítunk elő) 75 ml diklór-metánnal készített oldatánoz. A reakcióelegyet 15 perc keverés után vákuumban szobahőinérséidetcn bepároljuk. A maradékot apránként 11,4 g (0,055 mól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az élénk exotenn reakciót követően az elegyet szobahőmérsékleten még 1 órát keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, jeges vizes fürdőben lehűtjük, és 2,8 g (0,06 móljetanoj és 6 g (0,06 mól) tríetil-amin 30 ml diklór-metánnal készült elegyét adjuk hozzá cseppenként élénk keverés közben 20 perc akt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, Utána térfogatának kétszeresére hígítjuk diklór-metánnal, majd az elegyet 2x50 ml vízzel, 2x35 ml 5%-os káliu.n-lűdrogén-szulfát oldattal, nátriuin-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva 14,5 g olajat kapunk. Diizopropil-éterrel eldörzsölve 12 g szilárd termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 87 95 °C. A szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egymást részben átfedő két folt látszik 0,55 g Rf-érlékén (előhívás foszfor-molibdénsavval melegítve), Egy 0.5 g-nyi mintát átkristályosítunk 10 .ni diizopropil-éterbő], így 0,39 g analitikai mintának megfelelő l-[(benzUoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -metil-foszflnsav-etil-é|ztert kapunk, amelynek olvadáspontja 102—104 °C (zsugorodás 94 °C-on). Osszegképlet:C20^2 6 N04P. b) [ l-[(rienziloxi-karDonÍl)-amino]-3-fenil-propil --e toxi-fosznnil ]-ecetsav 0,099 mól lítium-diizopropil-amid oldatot készítőmé 150 ml tetrabidrofüránban az 1 .c) példa eljárása szerint, és lehűtjük -76 °C-ra. Hozzáadjuk 10,3 g (0,027 mól) a) pont szerinti termék 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát fecskendővel 1 óra alatt. Az elegyet 10 percig keverjük, és szobahőmérsékletre való melegítés után az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és utána az elegyet pH 1-re savanyítjuk tömény sósavoldattal. A leväo olajat 700 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,15 Rf-értékű nagy elnyúló folt és egy 0,55 Rf-értékű kis folt látszik A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és telített nátrium-lűdrogén-karbonát oldattal pH 10-ig extnháljuk. A vizes lúgos oldatot dietil-éterrel mossuk, tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,15 Rf-értékű elnyúló folt látszik. Az oldatot vákuumban bepárolva 10,3 g[ l-[(benziloxi-karbonil>amino]-2-fenil-propil -etoxi-foszfmil]-ecetsavat kapunk viszkózus olajos maradékként. c) (—)-1- [ l-[(rienziloxi-karoonil)-amino]-3-fenil-propil -etoxi-foszünilj-acetil -L-prolin-terc-butil-észter 3,9 g (0,0238 mól) 1 ,l’-karbonil-diimidazolt adunk 10 g (0,0238 mól) b)pont szerinti termék 100 ml acetonitrillel készített és 0 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 0 °C-on 1 órát Keverjük. Utána hozzáadjuk 4,1 g (0,0238 mól) L-prolin-terc-butil-észter 50 ml acetonitrillel készített oldatát. Szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, utána az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szuifát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,18 Rf-értékű fő folt látszik (előhívás foszfor-molibdénsavval melegítve). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 12 g olajos maradékot szilikagélen etil-acetáttal és aceton/etil-acetát (1 : 9; 1 : 41 eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 9,9 g olajat kapunk. A szilikagélen aceton/etil-acetát (1 ; 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatograiiiOn egyetlen 0,44 Rf-értékű folt látszik (előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve). A maradék 8,1 gnyi részletét 350 ml diizopropil-é terben oldjuk, és szobahő,nérsékleten 40 órát hagyjuk állni. Szűrés után 1,3 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 129-135 °C. A vékonyrétegkromatogran on egyetlen folt látszik, amelynek Rf-értéke az elegyéhez hasonló (Rf= 0,44) Egy 0,27 g-nyi részletet 45 ml diizopropil-éterből átkristályosítva 0,24 g 1- [ l-[(benzüoxi-karbonil}ajnino]-3-fenil-propil -etoxi-foszfinilj-acetil -L-prolin-terc-butil-észtert (A izomer) kapunk, amelynek olvadáspontja 135-137 °C (zsugorodás 133 °C-on). [a]D = - 37° 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
