185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 990 Ri D Hozam % IR-Spek. cm'1 N--------N Il II-SN 44 1765, \/ 1650, N I 1520. CH, » N----— N 49,5 1765, Il II 1655,-Sr N 1 CHj 1540. NMR-Spcktrum (DMSO + CDjOD) ppm: Y //-N ch2-CH, ^-CH; 2.1 (s,3H), 3.50 (m,2H), 3,95 (s,3H), 4,4 (m,4H), 5,05 (széles d,lH). 5,40 (s.lH), 5.60 (m.lH), 6,80 (s,lH), 7,3 (s,lH), 8,5 (s.lH). 2,45 (s,3H), 3,45 (m,2H), 3,95 (s,3H). 4,3-4,5 (m,4H), 5,0 (m,lH), 5,40 (s,lH), 5,65 (m,lH), 6,45 (széles s,lH), 8,10 (s,lH). 8.55 (S.2H). 20 Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + + CD3OD), ppm: 3,40 (s,3H). 3,55 (m,2H), 3,95 (s,3H), 4,35 (m,2H), 4,7 (s,2H), 5,05 (széles, s,lH), 5,35 (s,lH), 6,45 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,45 (d,lH), 8,15 (s,lH). 10. példa 25 7a-Metoxi-7ß-\D,L-<x-[3-{2-/5:sz.idfam<>il-2-tienil-metilamino)-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-{2,3-dUűdro-2- imino-4-tiazolil)-acetamido\-3-[(l-/2'-hidroxi-eid/-tetra- Zol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsciv-nálriumsó 1,0 g (1,5 mmól) 7a-metoxí-7/3-j[D,L-a-amino-(2,3- 30 dihidro)-2-imino-4-tiazolil]-acetamido)-3-![l-(2-hidroxi-etil)-tetrazoIil-5-il]-tiometill-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátot 60 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében feloldunk és az oldat pH-ját n nátrium-hidroxid oldattal 8,5-re állítjuk be. 35 450 mg 5-amino-4-hidroxi-2-(5-szulfamoil-tienil-metil-amino)-pirimidint szokásos módon szilílezünk és 150 ml foszgénnel reagáltatunk. A reakciókeveréket hozzáadjuk a cefalosporin-oldathoz és közben a pH-értékét nátrium-hidroxid oldattal 7,5 és 8,0 között tartjuk. A hoz- 40 záadás után szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. további 10 ml vizet adunk hozzá, a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel 1 ’ ávolítjuk és a szűredékből a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk és jéggel hűtve pH-ját híg só- 45 savval 3,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk és szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk. Kitermelés 655 mg (44,5%). Infravörös spektrum: 1765, 177^cm"'. 50 Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + + CD.OD), ppm: 3,43 (s,3H), 3,7 (m,2H), 4,3 (m, 2+2+2H), 4.65 (s,2H), 5,1 (s.széles.lH). 5,4 (s,lH), 6,5 (s,lH), 7,05 (d,lH), 7,4 (d,lH), 8,13 (s.lH). A 9. példával analóg módon a következő 7a-metoxi- 55 cefalosporinokat állítjuk elő. 11. példa 7a-Metoxi-7ß-\D.L-a-f3-(4-liidroxi-2-/31piridiI-inetilamino/-5-pirimidinil)-ureidoJ-(2,3-dihidro-2-imino-4- liazolil)-aií'tamido\-3-[ (I-inetil-U’truzol-5-il)-tionwiill- 60 cef-3-em-4-karb<msav-náíriumsó Kitermelés 36,5%. Infravörös spektrum: 1765, 1660, 1540 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + + CDjOD), ppm: 3,40 (s,3H), 3,55 (m,2H), 3,95 65 (s,3H)), 4,4 (m,4H), 5,0 (s.széles.lH)-, 5,35 (s,lH), 6.45 (s,széles,1H), 7,25 (m.lH), 7,65 (m,lH), 8,1 (s,lH), 8.5 (m,2H)). 12. példa 7a-Metoxi-7ß-{D,L-a-[3-(4hidroxi-2-/41metil-2’imidazolil-metü-amino/-5-pinmidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-dazolil)-acet-amido}-2-[(l-metil-tetmzol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Kitermelés: 34%. Infravörös spektrum: 1765. 1655, 1535 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + + CD3OD), ppm: 2,1 (s,3H), 3,40 (s,3H), 3,50 (m,2H), 3,95 (s,3H). 4,4 (m,4H), 5,0 (s,lH), 5,35 (s,lH), 6,85 (d,lH), 7,3 (s,lH), 8,05 (s,lH). 13. példa 7ß-\D,L-a-[3-(2-/51Szulfamoil-2:tienil-metil-amino/-4- -hidroxi-5-pirimidinil)-ureido/-(2,5-dibidro-2-imino-4- -tiazoli!)-acetamido\-3-[(l/2:hidroxi-etil/-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-iiátriumsó 600 mg 5. példa szerinti cefalosporint 220 mg l-(2- -hidroci-etil)-5-merkapto-tetrazollal együtt 40 ml nitrometánban 6 óra hosszat 80°-on melegítünk, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot aceton és jégecet keverékében feloldjuk és jéggel való hűtés közben az ibolyaszín megmaradásáig difenil-diazometánt adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográtáivá és 5:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott észtert szokásos módon hidrolizáljuk és nátriumsóvá alakítjuk. Kitermelés 280 mg (43%). Infravörös spektrum: 1765. 1660, 1540. 1155 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO -f + CD3OD), ppm: 3,55 (m,2H), 4,1-4,7 (m.8Hl, 5,05 (m.lH), 5,35 (s,lH). 5.60 (m,lH). 6,45 (széles, s. 1H). ^.OS (d,lH), 7,45 (d,lH), 8.15 (s.lH). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. 14. példa 7ß-\D,L-<x-f3-(2d51SzuIfiiiiioiI-21tieiul-metil-amino/-4- -hidroxi-5-pirimidinil)-ureid<)J-(2,3-dihidro-2-imino-4- - tiazolil)-aci'ramino}-3-f (2-meti 1-1,3,4-!iadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Kitermelés 46,5%. Infravörös spektrum: 1765, 1660, 1535, 1160 cm"1. 11
