185986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált n-(karboxi-alkik)-aminoacil-prolin-dipeptid-származékok előállítására
1 (etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil j-4-metiltio-Lapról in-metil-észtert kapunk halvány sárga olajként. Rf = = 0,35 (szilikagél; etil-acetát). c) (rraníz)-l-jN-[(S)-3-fenil-l-karboxi-propil]-L-alanilj-4-metiltio-L-prolin. 0,700 g (0,0016 mól) (íran.vz)-l-jN-[(S)-l-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alaniI)-4-metiltio-L-prolin-metilészter 9 ml etanollal készített oldatát argongáz alatt 0,004 mól (2,5 ekv.) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és az 1. példa g) pontjában leírt eljárás szerint feldolgozva 0,562 g (fransz)-l-{N-[(S)-3-fenil-l-karboxipropil]-L-alanilj-4-metiltio-L-prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége, [ajj" = —45,3° (c = = 1,02; piridin), Rf = 0,15, eredeti (nyom); 0,50 (nyom); (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:víz = = 60:20:6:11); kiértékelés ultraibolya fényben és ammónium-szuifát)kénsav eleggyel elszenesítve. Az analízis eredménye a C„H26N205S • 0,5 H20 összegképlet alapján: számított: C % 56,56; H % 6,75; N % 6,94; S % 7,95; talált: C % 56,32; H % 6,92; N % 7,12; S % 7,94. Az infravörös spektrum jellemző adatai (KBr): 3420, 1725, 1650, 745, 698 cm'1. A magmágneses rezonanciaspektrum jellemző adatai (60 MHz, DMSO-d6): 1,18 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH3); 2,10 (3H, S, SCH3); 7,23 (5H, S, aromás). & példa (cisz)-l-ÍN-[(S)-3-Fenil-l-karboxi-propil]-L-alanilj-4--(2-naftil-oxi)-L-prolin. a) (c/sz)-4-(2-Naftil-oxi)-L-prolin. 8,82 g (0.05 mól) dictil-azodikarboxilátot oldunk 10 ml tetrahidrofuránban, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük keverés közben 12 g (0,0338 mól) N-(benziloxikarbonil)-(rra«sz)-4-hidroxi-L-prolin-benzil-észter, 7,3 g (0,05 mól) 2 naftol és 13,3 g (0,05 mól) trifenil-foszfor 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Éjszakán át keverjük, utána az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot 400 ml dietil-éterrel mossuk. Az éjszakán át 0 °C-on való állás alatt kikristályosodott anyagot kiszűrjük, a szűrletet kétszer 10%-os nátrium-hidroxid oldattal és kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1 órát keverjük 100 ml dietil-éterben, szűrjük. 600 ml LP-1 szilikagélen dietiléter) pentán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan tiszta frakciókat ( szilikagél; dietil-éter; Rf = 0,9) egyesítjük, és bepároljuk. így 12,7 g (c/sz)-l-(benziloxi-karbonil)-4-(2-naftil-oxi)-L-prolinbenzil-észtert kapunk olajként. 11 g (0.0228 mól) (c/íz)-l-(benziloxi-karbonil)-4-(2- naftil-oxi)-L-prolin-benzil-észtert 1 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében 200 ml vízmentes etanolban éjszakán át hidrogénezzünk 140 kPa (20 psi) nyomáson Parr-készülékben. A katalizátort és a kivált terméket kiszűrjük, és a szűrőpogácsát forró metanollal kétszer átöblítjük. Az egyesített metanolos mosófolyadékokat bepárolva 1,6 g (mz)-4-(2-naftil-oxi)-L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 258—260 °C (bomlás). Fajlagos forgatóképesség, [a]“ = —14,3° (c = 1; víz, metanol, nátrium-hidroxid). Az etanolos szűrletet bepárolva további 3,0 g terméket kapunk. b) (dszj-4-(2-Naftil-oxi)-L-prolin-metil-észter-hidroklorid. 0,470 g (0,00182 mól) (mz)-4-(2-naftil-oxi)-L-prolin 20 ml metanollal készített szuszpenziójához —30 °C—on keverés közben argongáz alatt 0,8 ml (6 ekv.) tionilkloridot adunk cseppenként 5 perc alatt. A reakcíóelegyet az 1. példa e) pontjában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel. Acetonitril/dietil-éter elegyből átkristályosítva 0,479 g (risz)-4-(2-naftil-oxi)-L-prolin-meti!-észter-hidrokloridot kapunk halvány sárgásbarna szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 180—181 °C. Fajlagos törgatóképesség, [a]D;= +24,1° (c = 1,55; metanol). c) (dsz)-l-|N-[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L- alanilj-4-(2-naftil-oxi)-L-prolin-metil-észter. 0,372 g (0,00132 mól) N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-L-alanin és 0,450 g (1,1 ekv.) (dsz)-4-(2-naftiloxi)-L-prolin-metil-észter-hidroklorid 7,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk 0,32 ml (1,1 ekv.) difenil-foszforil-azid 1,2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet az 1. példa f) pontjában közöltek szerint feldolgozva 0,480 g (dsz)-l-|N-[(S)-l(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil)-4-(2-naftiloxi)-L-prolin-metil-észtert kapunk halványsárga habként. Rf = 0,25 (szilikagél; etil-acetát). d) (díz)-l-{N-[(S)-3-Fenil-l-karboxi-propil]-L-alanill-4-(2-naftil-oxi)-L-prolin. 0,480 g (0,0009 mól) (dsz)-l-|N-[(S)-l-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil)-4-(2-naftil-oxi)-L-prolinmetil-észter 8 ml etanollal készített oldatát argongáz alatt 2,3 mmól (2,5 ekv.) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és az 1. példa g) pontjában közölt eljárás szerint feldolgozzuk. így 0,376 g (dsz)-l-(N-[(S)-3- fenil-l-karboxi-propil]-L-alanilj-4-(2-naftii-oxi)-L-prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége, [aß0 = = —5,9° (c = 1,03; piridin). Rf = 0,24, eredeti (nyom) [szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:víz = 10:20:6:11]. Kiértékelés ultraibolya fényben és ammónium-szulfát/kénsav eleggyel forrón elszenesítve. Az analízis eredménye a C28H30N206 • 0,4 H20 összegképlet alapján: számított: C % 67,56; H % 6,24; N % 5,62; mért: C % 67,59; H % 6,11; N % 5,85. Az infravörös spektrum jellemző adatai (KBr): 3400, 1725, 1655, 1630, 1600, 745, 695 cm1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz; DMSO-d6): 1,27 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH3); 7,0—7,96 (12H, M, aromás). 9. példa (dsz)-4-(Benzil-amino)-l-|N-[(S)-3-fenil-l-karboxipropil]-L-alanil)-L-prolin. a) (dsz)-4-[Benzil-(terc-butoxi-karbonil)-amino|-L- prolin-etil-észter. 15,0 g (0,1 mól) etil-jodidot csepegtetünk keverés közben 5 °C-on 8,4 g (0.1 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 5,2 g (0,02 mól) N-(benziloxi-karbonil)-4-oxo-L-prolin 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatába. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órát keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. A terméket 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűr-2 185 986 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
