185986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált n-(karboxi-alkik)-aminoacil-prolin-dipeptid-származékok előállítására
1 185 986 jük, és vákuumban bepárolva 4,7 g N-(benziloxikarbonil)-4-oxo-L-prolin-etil-észtert kapunk. Rf = 0,58 (szilikagél; etil-acetát). 5,7 g (0,02 mól) N-(benziloxi-karbonil)-4-oxo-L-prolin-etil-észtert és 3,2 g (0,03 mól) benzil-amint oldunk 200 ml benzolban. Az oldathoz 8 g őrölt 4 A pórusméretű molekulaszitát adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, a molekulaszitát kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers imint 200 ml etilacetátban oldjuk, és Parr-készülékben platina-dioxid katalizátor alkalmazásával 280 kPa (40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet 4 óra múlva kivesszük a Parr-készülékből, és Celit-en szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 5,7 g nyers (c/fz)-4-(benzilamino)-N-(benzil-oxi-karbonil)-L-prolin-etil-észtert kapunk. 2,14 g (riszM-(benzil-amino)-N-(benziloxi-karbonil)L-prolin-etil-észtert oldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és lehűtjük 5 °C-ra. Apránként hozzáadunk 1,22 g di/terc-butil)-dikarbonátot, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal oldjuk, és vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepárolva 2,89 g (mzj-4-[benzil-(terc-butoxikarbonil)-amino]-N-(benziloxi-karbonil)-L-prolin-etilésztert kapunk. A 2,89 g (d.vz)-4-[benzil-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-N-(benziloxi-karbonil)-L-prolin-etil-észtert 100 ml vízmentes etanolban oldjuk, és Parr-készülékben 1 órán át hidrogénezzük kanálnyi 10%-os palládiumosszén katalizátor alkalmazásával. A reakcióelegyet kétszer szellőztetjük 20 perc időtartamonként, és utána újból 210 kPa (30 psi) nyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet Celit-en át szűrjük, és vákuumban bepárolva 2,0 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 5 g (60—200 mesh szemcseméretű) szilikagélen abszorbeáltatjuk, 50 g szilikagéllel töltött oszlopba öntjük, és 500 ml hexánnal, 500 ml hexán:dietil-éter (1:1) eleggyel és 500 ml dietil-éterrel lemossuk. A termék dietil-éterrel eluálódik, így 1,4 g (císz)-4-[benzil-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-L-prolinetil-észtert kapunk. Rf = 0,25 (szilikagél; etil-acetát). b) (cí.vz)-4-[Benzil-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-l-(N[(S)-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil]-L-prolinetil-észter. 0,728 g (0,0026 mól) N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-L-alanin és 1,0 g (1,1 ekv.) (c«z)-4-[benzil-(tercbutoxi-karboniI)-amino]-L-prolin-etil-észter 9,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk 0,62 ml (1,1 ekv.) difenil-foszforil-azid 1,2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet az l. példa f) pontjában közölt eljárás szerint feldolgozva 1,27 g (mz)-4-fbenzil(terc-butoxi-karbonil)-amino]-l-{N-[(S)-l-(etox.i-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanil)-L-prolin-etil-észtert kapunk halványsárga olajként. Rf = 0,47 (szilikagél; etil-acetát). c) (cKz)-4-(Benzil-amino)-l-(N-[(S)-l-(etoxi-karbonil) -3-fenil-propil]-L-alanilj-L-proIin-etil-észter. 1,27 g (0,00208 mól) (c/sz)-4-[benzii-(tcrc-butoxi-karbonil)-amino]-l-{N-[(S)-l-(etoxi-karbonil)-3-ténil-propil]-L-alanilj-L-proplin-etil-észter 40 ml frissen desztillált tritluor-ecetsavval készített oldatát 0 °C-on 30 percig keverjük. A trifluor-ecetsav nagyrészét csökkentett nyomáson rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a maradékot etil- acetátban oldjuk. A kapott oldatot kétszer mossuk 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer nátrium-klorid oldattal. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és így 1,07 g (mz)-4-(benzil-amino)-l-jN[(S)-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanilj-L-prolinetil-észtert kapunk. Rf = 0,18 (szilikagél; etil-acetát). d) (mz)-4-(Benzil-amino)-l-{N-[(S)-3-fenil-l-karboxipropil]-L-alanil)-L-prolin. 1,07 g (körülbelül 0,00208 mól) (dsz)-4-(benzilamino)-l-(N-[(S)-l-(etoxi-karbonil)-3-feniI-propil]-L-alanilj-L-prolin-etil-észter 9 ml etanollal készült oldatát argongáz alatt 5,3 mmól (2,5 ekv.) 1 n vizes nátriumhidroxid oldattal elegyítjük, és az 1. példa g) pontjában közölt eljárás szerint feldolgozva 0,811 g (c/szj-4-(benzilamino)-l-(N-[(S)-3-fenil-l-karboxi-propil]-L-alanil)-L- prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége, [o:]p0 = —37,4° (c = 1,23; piridin). Rf = 0,30 szilikagél; n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1); kiértékelés ultraibolya fényben és ammónium-szulfát/kénsav eleggyel melegen elszenesítve. Az analízis eredménye a C25H31N3O5 • 0,9 H2O összegképlet alapján: számított: C % 63,92; H % 7,04; N % 8,94; mért: C % 63,98; H % 6,89; N % 8,93. Az infravörös spektrum jellemző adatai (KBr): 3400, 1710, 1640, 740, 693 cm'1. A magmágneses rezonanciaspektrum jellemző adatai (100 MHz, CD3CO2D): 1,63 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH3); 7,24 (5H, S, aromás); 7,46 (5H, S, aromás). 10. példa (S,S,S)-7-{2-[(3-Fenil-l-karboxi-propil)-amino]-l-oxopropil)-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav. a) (S)-l,4-Ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav-metil-észter-hidroklorid. 3.05 g (0,0126 mól) (S)-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]-nonán-8-karbonsav-hidroklorid [amelyet a Krapcho által javasolt módon, a 2,039.478 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 9. példájának a) — c) pontjaiban leírtak szerint állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy a c) pontban hidrogénbromid helyett sósavat használunk] 60 ml metanollal készített oldatához —30 °C-on, keverés közben, argongáz alatt 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 5,5 ml (6 ekv.) tionil-kloridot. A reakcióelegyet az 1. példa e) pontjában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel. Metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 1,83 g (S)-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk halvány sárgásbarna színű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 137—138 °C (zsugorodás 134 °C). Fajlagos forgatóképesség, [a]TM = = +12,67° (c = 1,63; metanol). b) (S,S,S)-7-[2-[ [l-(Etoxi-karbonil)-3-feniI-propil]-amino]-l-oxo-propil]-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav-metil-észter. 0,720 g (0,00257 mól) N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-L-alanin és 0,725 g (1,1 ekv.) (S)-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8-karbonsav-metil-észter-hidroklorid 8 ml dimetil-formamiddal készített 0 °C-os oldatához argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk difenil-foszforilazid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet az 1. példa f) pontjában közölt eljárás szerint dolgozzuk tél, így 0,660 g (S,S,S)-7-[2-|[l-(ctoxi-karbo-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
