185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 185 985 2 6 példa 0,405 g 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 4 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját 0,6 g jód-dietilkarbonáttal elegyítjük és 40 percig körülbelül —5 °C-on keverjük. A kapott reakcióselegyet jéghideg 8 pH-jú foszfátpufferba öntjük, 15 percig keverjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után foszfátpufferral, és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban körülbelül 15 ml-re bepároljuk. A kapott oldatot 8 ml 1,46 n diklór-metános sósavoldattal majd utána dietil-éterrel elegyítjük. A kapott csapadékot dildór-metán/dietil-éter elegyből kétszer átcsapjuk, és szárítás után 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 145 °C-tól (bomlás). Rf körülbelül 0,20 (szilikagél; etil-acetát). Az infravörös spektrum adatai (Nujol): jellemző abszorpciós sávok 3400, 1783 (széles), 1766. 1740 (éles), 1680, 1605 cnr'-nél. 7. példa 0,18 ml dimetil-formamid, 0,2 ml oxalil-klorid és 8 ml diklór-metán elegyét körülbelül —5 °C-on 30 percig reagáltatjuk, majd utána 0,57 g 2-{2-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsavval és 0,3 ml N-metil-morfolinnal elegyítjük, és további 30 percig —5 °C-on kevertetjük. Hozzáadjuk 0,71 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter-hidroklorid és 0,6 ml N-metil-morfolin 7 ml diklór-metánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet —5 °C-on 30 percig és 0 °C-on további 30 percig kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk, és egymásután 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10—20% etil-acetátot tartalmazó toluollal kromatografáljuk, így 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-Z-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniIoxi)-etil-észtert kapunk, amelynek tulajdonságai azonosak a 2. példában megadottakkal. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav 20 ml dimetilacetamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük 1,5 ml 1,5-diazabiciklo [5.4.0] undec-5-énnel, majd —10 °C-on hűtjük, és 2,6 g a-jóddietil-karbonáttal elegyítjük, és 30 percig —10 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a pH-t 6-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban körülbelül 30 ml-re bepároljuk. A kapott oldatot 1,3 mólekvivalensnyi etanolos sósavoldattal elegyítjük, és 20 perc keverés után dietil-étert adunk hozzá. A csapadékként kivált 7(3- amino-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etilészter-hidrokloridot kiszűrjük, dietil-éterrel többször mossuk, és megszárítjuk. Olvadáspont: körülbelül 200 °C (bomlás). Rf körülbelül 0,23 (szilikagél; toluol: etil-acetát = 1:1). & példa 0,250 g 7|3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)etil-észtert tartalmazó kapszulákat a következőképp készítünk: Összetétel (100.000 kapszulához): 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-cetém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter 25.000 g Búzakeményítő 2.500 g Magnézium-sztearát 1.000 g A 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etilésztert, a búzakeményítőt és a magnézium-sztearátot egymással jól összekeverjük, és 1. sz. kapszulákba töltjük. 9. példa 0,5 g 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)etil-észtert tartalmazó kapszulákat a következőképpen készítünk: Összetétel (2000 kapszulához): 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter 1000.00 g Polivinilpirrolidon 15,00 g Kukoricakeményítő 115,00 g Magnézium-sztearát 20.00 g A 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboni!oxi)-etilésztert megnedvesítjük a polivinilpirrolidon 300 ml 95%-os etanollal készült oldatával, majd az elegyet áttörjük egy 3 mm csomótávolságú szitán, és a granulátumot csökkentett nyomáson 40—50 °C-on megszűnt;uk. Átszitáljuk egy 0,8 mm csomótávolságú szitán, hozzáadjuk a kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot, összekeverjük. és a keveréket 0 méretű összedugható kapszulákba töltjük. 10. példa 250 mg 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)acetamido]-3-ceíem-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)etil-észtert tartalmazó tablettákat következőképp készítünk: Összetétel (1 tablettához): 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter 250 mg Mikrokristályos cellulóz 80 mg Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő 10 mg Magnézium-sztearát 3 mg Talkum 7 mg 350 mg A hatóanyagot az adalékanyagokkal homogénné összekeverjük. és tablettákká préseljük. Filmbevonatú drazsék készítéséhez a tablettákat egyenként 1 mg vizes lakkal bevonjuk. Nátrium-(karboxi-metil)-keménvítő helyett nátrium(karboxi-metil)-cellulóz is használható. A szabad bázisok helyett a 6—8. példákban felsorolt valamelyik só. például a hidroklorid vagy a hidrobromid is használható hatóanyagként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
