185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 185 985 í 11. példa 7,67 g (20 mmól) 7|3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(syn)(meto.xi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav, 2,85 ml (19 mmól) 1,8-diazabiciklo [5.4.0| undecén-7 és 3,9 ml (30 mmól) a-klór-dietil-karbonát 120 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 22 °-on 19 órán át keverjük. A reakcióoldatot 500 ml etil-acetát és 500 ml jeges víz elegyéhez keverjük. Körülbelül 3,3 ml In nátrium-hidroxid-oldattal a pH értékét 8,0-ra állítjuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük çs a fázisokat szétválasztjuk. Az elkülönített szerves fázist nátrium-szulfát és 0,5 g aktív szén keverékén szárítjuk, és barnás színű olajjá bepároljuk. Ezt a terméket dietil-éterrel digeráljuk, majd 50 ml metilén-kloriddal felvesszük, 50 ml metilén-kloridos 0,42 n sósavgáz-oldattal elegyítjük, majd keverés közben lassan 500 ml hideg dietil-éterhez csepegtetjük. A keletkezett 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (syn)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l -(etoxi-karboniloxi)-l-etil-észter-hidrokloridot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. A hidroklorid azonosítási adatai és tulajdonságai megegyeznek a 6. példa szerint előállított termékével. 12. példa 13 g (25 mmól) 7/3-[(2-metoxi-imino)-3-oxo-4-(brómbutiramido)]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxikarboniloxi)-l-etil-észtert 2,81 g (37 mmól) tiokarbamid és 2,22 g (27 mmól) nátrium-acetát 50 ml metanollal készített oldatához adunk és a reakcióelegyct 30 °-on 3 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A nátrium-szulfát felett szárított, majd bepárolt extraktum amorf maradékot eredményez, amelyet dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével digerálunk. A kapott 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(syn)-(metoxi-imino) -acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-l -etil-észter bomláspontja 122—128 °. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,1 g (20 mmól) 7/3-[(2-metoxi-imino)-3-oxo-4-(brómbutiramido)]-3-ceíém-4-karbonsavat 50 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót 2,7 ml (18 mmól) 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undecén-7 hozzácsepegtetésével oldattá alakítjuk át és 5,5 ml (kb. 30 mmól) nyers a-jód-dietil-karbonáttal 22 -on 1 1/2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml 0,3 mólos vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum nátrium-szulfát felett végzett szárítása, bepárlása és a maradék dietil-éteres digerálása után 7jS[(2-metoxi-imino)-3-oxo-4-(bróm-butiramido)J-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-l-etil -észtert kapunk. 13. példa 8 g 7/3-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-hidroxi-cetám-4-karbonsav-I-(etOxi-karboniloxi)-l-etil-észtcr 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 ml ccetsavanhidriddel elegyítjük és 30 -on 30 percig keverjük. 3 g nátrium-acetát hozzáadása után 30 -on további 3 órán át keverjük. Ezután 300 ml 0.3 mólos vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szárított és bepárolt extraktumot digerálva porszerű 7/3-[2-(2-tbrmamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-ccfém-4 -karbonsav-l-(ctoxi-karboníloxi]-l-etil-észtert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: A 12. példa kiindulási anyagának előállítási eljárásával analóg módon eljárva 7/3-[2-(2-formamido-tiazoi-4-il)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-cefam-4-kar bonsavat észterezünk és a kapott terméket feldolgozzuk. így 7/3- [2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aectamido] -3-hidroxi-cefam-4-karbonsav-l-(etoxi-karboni!oxi)-l-etil -észtert kapunk. 14. példa 0,3 g 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidro\i-imino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-letil-észter 30 ml metanollal készített oldatát felesleges mennyiségű éteres diazometán-oldattal elegyítünk. Az oldatot 15 perc múlva 22 °-on vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel digeráljuk. A kapott 7/3-[2-(2- amino-tiazolil)-2-(syn)-(metoxi-imino-acet-acetamido]-3 -cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-l-etil-észter 122—128 -on bomlik. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 43,0 g bróm 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát 35 perc alatt —30 °-on 22,6 g diketén 30 ml metilénkloriddal készített oldatához csepegtetjük, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt az oldatot 70,8 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-l(ctoxi-karboniloxi)-l-etii-észter és 68,4 g bisz(trimetilszililj-acetamid 1,5 1 tetrahidropiránnal készített és kevert oldatához csepegtetjük —15 °-on 10 perc alatt, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 50 percen át keverjük. A kapott oldathoz 35 ml vizet és 1S.6 g nátrium-nitrit 35 ml vízzel készített oldatát adjuk, ennek során a pH-értéket 2,0-ra tartjuk. Az oldatot 15 percen át 10—15 °-on keverjük, a pH-értéket telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 4,5-re állítjuk be, 17,1 g tiokarbamid 150 ml vízben levő oldatával elegyítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával pH-értéket 6,0-ra állítjuk be, majd 20 percen át keverjük. A szerves réteget elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1,5 1 etil-acetátban oldjuk. vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és csökkentett nyomáson bopároljuk. A maradékot egymás után 200 ml dietiléterrel, 300 ml etil-acetáttal, 500 ml tetrahidrofuránból és l liter etil-acetátból álló keverékkel mossuk 60 -on, majd 100—100 ml etil-acetáttal háromszor mossuk és szárítjuk, így 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)aoetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-le il-észtert kapunk. 75. példa 575 mg 7j3-(4-klór-2-metoxi-imino-3-oxo-butiril-amino)-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-l-etil-észter 8 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatába 76 mg tiokarbamidot adagolunk. Az elegyet 22 -on 3 órán keresztül keverjük, majd 100 ml dietil-éterrel elegyítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd 100 ml etil-acetátból 50 ml vízből és 5 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatból készített keverékkel összerázzuk. Az elkülönített szerves fázis nátrium-szulfáttal végzett szárítása és bepárlása után kapott maradékot dietil-éterrel digeráljuk. A kapott beige-színű 7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-cetém-4- karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-l-etil-észter 122—!28°-on bomlik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
