185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 2 kony, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozókkal, amelyek belsőleges alkalmazásra megfelelnek. Belsőleges alkalmazásra tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, glükózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és sikosítószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; tabletták még kötőanyagot, például magnézium-alumíniumszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizsvagy marantakeményítőt, zselatint, tragantmézgát, metilcellulózt, nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt és) vagy polivinilpirrilidont és kívánt esetben szétdobószereket, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, például nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízesítő anyagokat és édesítőszereket is tartalmaznak. Kúpók elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal készítjük, és körülbelül 0,1—100%, különösen körülbelül 1 % -tói körülbelül 50%-ig, liofilizátumok esetében 100% hatóanyagot tartalmaznak. A fertőzés fajtájától, fertőzött szervezet állapotától függően körülbelül 0,25 g-tól körülbelül 2 g-ig terjedő, szájon át beadott napi dózisokat alkalmazzunk körülbelül 70 kg súlyú melegvérűek kezelésére. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A metoxi-imino-csoport szín konfigurációjú. 1. példa 10 g 7ß-[2-(2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-tiazolilj -2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges hűtés közben 14 g a-jód-dietil-karbonáttal elegyítjük, és utána 15 percig jeges hűtés közben, majd 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióselegyet jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban szárítjuk. A nyersterméket 200 g szilikagéllel töltött oszlopon toluollal és 10—30%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó toluollal kromatografáljuk. A körülbelül 0,26 Rf-értékű (szilikagél/eti 1-acetát) terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyével eldiszpergáljuk, és nagyvákuumban szárítjuk. így 7/3-[2-J2-[(terc-butoxikarbonil)-aminol-4-tiazolill(metoxi-imino)acetamidol-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)etil-észtert kapunk. Az infravörös spektrum (CH2C12) adatai: jellemző abszorpciós sávok 3400, 1796, 1765, 1728, 1690, 1548 cirT'-nél. Az ultraibolya spektrum jellemző adatai (etanol): Xmax = 228 nm (e = 18 800), 260 nm (e = 17 000). 2. példa 6 g 7j3-[2-f2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil| -2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-celém-4-karbonsav-letoxi-karboniloxi)-etil-észter 30,5 ml diklór-metánnal készült oldatát 30,5 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, és egy órán át kevcrtetjük szobahőmérsékleten. A reakcióéit gyet kétszer toluol és kloroform (1:1) arányú keverékével és egyszer dietil-éterrel elegyítjük, és mindannyiszor vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal oldjuk. Az oldatot kétszer mossuk tömény vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd vákuumban beriroljuk. A maradékot szilikagélen toluollal és 10—50%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó toluollal kromatografáljuk. A körülbelül 0,22 Rf-értékű (sziiikagél; etilacetát) tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, nagyvákuumban szárítjuk, így 7;3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4- karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észtert kapunk. Bomláspont: 122—128 °C. Az infravörös spektrum (CH2C12) adatai: jellemző abszorpciós sávok 3400, 1785 (széles), 1765, 1685, 1608, 1530 cnr'-nél. Az ultraibolya spektrum (etanol) jellemző adatai: Xmax = 235 nm (e = 16500) és 258 nm-nél váll. 3 példa Az előbbi példákban leírtakhoz hasonlóan 7/3-[2-(2- (Terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-tiazolilj-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsóból kiindulva (jód-metil)-etil-karbonáttal reagáltaíva 7/3-[2-(2- [{terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil}-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-(etoxi-karbonilcxi)-jnetil-észtert állítunk elő, amelynek trifluor-ecetsavval való reagáltatása után 7/S-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav(etoxi-karboniloxi)-metil-észtert kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CH2C12): jellemző abszorpciós sávok többek között 3400, 1782, 1760, 1610, 1535 cnr'-nél. 4. példa 5 g 7|ó-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etilészter (szabad bázis) 50 ml diklór-metánnal készített és 0°C-ra hűtött oldatához 61 ml 0,18 mólos diklór-metános sósavoldatot (1,1 mólekvivalens; száraz hidrogén- 1 lórid gáz száraz diklór-metánban való elnyeletésével készült) adunk. Az oldatot 10 percig kevertetjük, majd dietil-éterrel elegyítjük, mire csapadék válik ki. Az elegyet 0 °C-on még 1/2 órán át kevertetjük, majd a csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és nagyvákuumban 30 °C-on szárítjuk. A kapott nyers hidrokloridot kölülbelül 50 ml diklór-metánban oldjuk, kissé bepároljuk, és éjszakán át körülbelül +5 °C-on állni hagyjuk. A kivált 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetr mido]-3-cefém-4-karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etilészter-hidrokloridot kiszűrjük, kevés diklór-metánnal és dietil-éterrel mossuk, és az előzőkhöz hasonlóan szá- I ítjuk. 5. példa A 4. példában leírtakhoz hasonlóan 5 g 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(mctoxi-imino)-acetamido]-3-cefém-4- karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter (szabad bázis) diklór-metánban 27,2 ml 0,46 mólos diklór-metános hidrogén-bromid oldattal való reagáltatásával 7/3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-cefém-4- karbonsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter-hidrobromidot kapunk. 185 985 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
