185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 » 185 985 Különösen kiemelendő az olyan I általános képletű vegyület — amelynek képletében Am jelentése szabad aminocsoport; Rí jelentése metilcsoport; és R2 jelentése etilcsoport — és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A találmány különösen a példákban leírt I általános képletű vegyületekre és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy: a) egy II általános képletű vegyület — amelyben az aminocsoport adott esetben az acilezést megengedő csoporttal szubsztituálva van; és Rj és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — 7-aminocsoportját egy III általános képletű karbonsav — amely képletben Am jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — acilgyökének bevitelére alkalmas acilezőszerrel reagáltatva acilezzük; vagy b) egy IV általános képletű vegyületet — amely képletben X jelentése halogénatom; és Rí és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — egy Am — CS — NH2 általános képletű tiokarbamidszármazékkal vagy ennek valamilyen sójával kondenzálunk; vagy c) egy V általános képletű vegyületből — amely képletben Am, R, és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos; és R0 jelentése hidroxil-, vagy észterezett hidroxilcsoport egy H — R0 általános képletű vegyületet kihasítunk; vagy d) olyan I általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében Am, R, és R2 jelentése az I általános képletnél előbb megadottakkal azonos — egy VI általános képletű vegyületben — amelynek képletében Am, R, és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — a hidroxi-iminocsoportot metilezzük; vagy e) olyan I általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében Am, R, és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — egy VII általános képletű vegyületben — amely képletben Am jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — a cefém-gyűrű 4-helyzetben adott esetben sóformában jelenlévő karboxilcsoportját egy VIII általános képletű észterezőszerrel — amely képletben X jelentése valamilyen reakcióképes észterezett hidroxilcsoport; és R, és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — reagáltatva észterezett karboxilcsoporttá alakítjuk át; és/vagy f) olyan I általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében Am jelentése szabad aminocsoport; és R, és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — egy olyan I általános képletű vegyületből — amelynek képletében Am jelentése védett aminocsoport; és R, és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — az amino-védőcsoportot kihasítjuk, és hidrogénatommal helyettesítjük, és kívánt esetben egy kapott olyan vegyületet, amelyben Am jelentése szabad aijiinocsoport, valamilyen sóvá vagy egy kapott sót egy szabad vegyületté vigy egy másik sóvá alakítunk át. a) eljárásváltozat: Egy II általános képletű kiindulási anyagban adott esetben meglévő, az aminocsoportot szubsztituáló és annak acilezését lehetővé tevő csoportok például szerves szilil- vagy sztannil-csoportok, továbbá ilyen ilidén-csoportok, amelyek az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist képeznek. Az említett szerves szililv így sztannil-csoportok például ugyanazok, amelyek a citém-gyűrűn lévő 4-helyzetű karboxilcsoporttal is védett karboxilcsoportot képesek képezni. Az említett ilidén-csoportok elsősorban arilmetiléncsoportok, amelyekben az aril rész különösen valamilyen karbociklusos, elsősorban monociklusos arilc söpört, például adott esetben nitro- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil-csoport; ilyen arilmetilcsoport például a benzilidén-, 2-hidroxi-benzilidénvagy 4-nitro-benzilidén-csoport, továbbá adott esetben például karboxilcsoporttal szubsztituált oxacikloalkilidén-csoport, például 3-karboxi-2-oxaciklohexilidén-csoport. A III általános képletű karbonsav acilgyökének bevitelére szolgáló acilezőszer például maga a karbonsav vagy ennek reakcióképes funkcionális származékai. Ha valamely olyan III általános képletű savat használunk acilezőszerként, amelyben a reagáló karboxilcsoporton kívül valamennyi funkciós csoport védve van, akkor rendszerint alkalmas kondenzálószereket, így karbodiimideket, például N,N-dietil-, N.N^ipropil-, N,N- diizopropil-, N,N-diciklohexil- vagy N:[3-(dimetilamino)-propil]-N-etil-karboiimidet, alkalmas karbonilvegyületeket, például karbonil-diimidazolt, vagy izoxazolinium-sókat, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3L szulfonátot és N-(terc-butil)-5-metil-izoxazolinium-perklorátot, vagy valamilyen (acil-amino)-vegyületet, például 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolint használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen valamilyen vízmentes reakcióközegben, előnyösen valamilyen oldóvagy hígítószer, például diklór-metán, dimetil-formamid, aoetonitril vagy tetrahidrofurán jelenlétében, kívánt vagy szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben és/vagy inert gázatmoszférában hajtjuk végre. Egy III általános képletű sav valamilyen reakcióképes, azaz amidképző illetve észterképző funkciós származéka, amelyben a reagáló savcsoporton kívül minden funkciós csoport védve lehet, elsősorban egy ilyen sav valamilyen anhidridje, előnyösen valamilyen vegyes anhidrid, de lel 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
