185985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-észterek előállítására
1 185 985 2 hét valamilyen belső anhidrid, azaz egy megfelelő ketén is. Vegyes anhidridek például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel képzett vegyes anhidridek, azaz a megfelelő savhalogenidek, például -kloridok vagy - bromidok, továbbá azoimiddel képzett vegyes anhidridek, azaz a megfelelő savazidok, valamilyen foszfortartalmú savval, például foszforsavval vagy foszforossavval, vagy valamilyen kéntartalmú savval, például kénsavval, vagy hirogén-cianiddal képzett vegyes anhidridek. További vegyes anhidridek például szerves karbonsavakkal, így adott esetben halogénatommal, így fluorral vagy klórral szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például pivalinsavval vagy triklórecetsavval, vagy félészterekkel, különösen a szénsav rövidszénláncú alkil-félésztereivel, így szénsav-etil- vagy - izobutil-félészterrel, vagy szerves, különösen alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például p-toluol-szulfonsavval képzett vegyes anhidridek. Egy III általános képletű sav további reakcióképes savszármazékai az aktíváit észterek, így vinilogén alkoholokkal (azaz enolokkal), például vinilogén rövidszénláncú alkenolokkal képzett észterek, vagy aril-észterek, például 4-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenil-észterek, heteroaromás észterek, így benztriazol-, például 1-benztriazol-észterek, vagy diacil-imino-észterek, például szukcinil-imino- vagy ftalil-imino-észterek. A savszármazékkal, például valamilyen anhidriddel, különösen valamilyen savhalogeniddel történő acilezést előnyösen valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szerves bázis, így valamilyen szerves amin, például valamilyen tercieramin, így valamilyen rövidszénláncú trialkil-amin, például trimetil-amin, trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, vagy valamilyen rövidszénláncú N,N-dialkil-aniIin, például N,N-dimetil-anilin, vagy valamilyen gyűrűs tercier amin, így valamilyen rövidszénláncú alkilcsoporttal N-szubsztituált morfolin, például N-metil-morfolin, vagy valamilyen piridin-típusú bázis, például piridin, vagy valamilyen szervetlen bázis, például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, - karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy - hidrogén-karbonát, vagy valamilyen oxirán, például valamilyen rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxid, így etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében végezzük. A reakcióképes észtereket, például az 1-benztriazol-észtert szintén valamilyen említett karbodiimid, például N,N- diciklohexil-karbodiimid jelenlétében használjuk. A fenti acilezéseket előnyösen valamilyen inert, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, például valamilyen karbonsav-amidban, így valamilyen formamidban, például dimetilformamidban, valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, szén-tetrakloridban vagy klórbenzolban, valamilyen ketonban, például acetonban, valamilyen észterben, például etil-acetátban, vagy valamilyen nitrilben, például acetonitrilben, vagy ilyenek elegyeiben, szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén alacsonyabb vagy magasabb, körülbelül —40 °C-tól körülbelül 100 °C-ig, előnyösen —10 °C-tól —1-40 °C-ig terjedő hőmérsékleten, és/vagy valamilyen inert gázban, például nitrogénatmoszférában. Egy III általános képletű acilező savban vagy ilyen savszármazékban egy védett aminocsoport ionos formában is lehet, azaz a III általános képletű kiindulási anyagot valamilyen savaddíciós só, előnyösen valamilyen erős 4 szervetlen savval, így valamilyen hidrogén-halogeniddel, például sósavval vagy kénsavval képzett só formájában is használhatjuk. Továbbá kívánt esetben valamilyen savszármazékot in situ is képezhetünk. így kapunk például vegyes anhidridet egy megfelelően védett funkciós csoportokat tartalmazó III általános képletű savnak vagy ennek valamilyen ilkalmas sójának, így valamilyen ammóniumsójának, például valamilyen szerves aminnal, így 4-metilmorfolinnal képzett sójának, vagy valamilyen fém például alkálifém-sójának, valamilyen alkalmas savszármazékkal, így egy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú ulkán-karbonsav megfelelő savhalogenidjével, például triklór-acetil-kloriddal vagy valamilyen szénsavfélhalogenid félészterével, például klór-hangyasav-etilészterrel vagy -izobutil-észterrel való reagáltatásával, és íz így kapható vegyes anhidridet elkülönítés nélkül alkalmazzuk. b) eljárásváltozat: Egy IV általános képletű kiindulási vegyületben X jelentése halogénatom, különösen klóratom, de lehet brómatom, jódatom vagy fluoratom is. A tiokarbamidot szabad formában vagy sóként, különösen valamilyen alkálifém, például lítium, nátrium vagy kálium tiolátjaként, vagy valamilyen ammóniumvegyület tiolátjaként is használhatjuk, ekvivalens mennyiségben vagy hatszorosig terjedő feleslegben. A reakciót általában valamilyen oldószerben, így vízben vagy valamilyen szerves, nem -reaktív oldószerben vagy ezek valamilyen elegyében végezzük. Szerves oldószerekként megfelelők alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol; ketonok, például aceton; éterek, például dioxán vagy tetrahidrofurán; nitrilek, például acetonitril; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid; észterek, például etilacetát; vagy amidok, például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid; és hasonlók. A rekació, amennyiben a szabad vegyületeket reagáltatjuk, valamilyen bázis jelenlétében végezhető. Alkalmas bázisok alkálifémhidroxidok, például nátrium- vagy kálium-hidroxid; alkálifém-karbonátok, például nátrium- vagy káliumkarbonát; vagy szerves tercier nitrogénbázisok, így rövidszénláncú trialkil-aminok, például trimetil-amin, trietil-amin, etil-diizopropil-amin, piridin és hasonlók. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet, de lehet alacsonyabb vagy magasabb is. előnyösen —10 °C és +100 °C, különösen 0 °C és 40 °C közötti. A reakció lépcsőzetesen is végbemehet, amennyiben először at Arn-C(=NH)-S-CH2-CO-C(=NOCH,)- általános részképlettel jellemezhető, gyűrűbe kondenzálandó, nyíltláncú köztitermék keletkezik, amelyet azután a második lépésben dehidratálunk. c) eljárás: Egy V általános képletű kiindulási vegyületben az Ro csoport lehet szabad hidroxilcsoport is, előnyösen azonban észterezett hidroxilcsoportot jelent. Egy cszteresítctt hidroxilcsoport jelentésű Ro szubsztituens valamilyen szervetlen vagy szerves savval. így valamilyen erős ásványi savval, például valamilyen hidrogénhalogeniddel, például hidr.ogén-kloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogén-jodiddal, vagy valamilyen szerves karbonsavval vagy szulfonsavval, beleértve hangyasavat is így valamilyen megfelelő alifás, cikloalifás, cikloalífas-alifás, aromás, aralifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás savval, továbbá valamilyen szénsavfélészterrel lehet észteresítve. így R0 jelentése például halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
