185982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és karbonsaveszterek előállítására
185 982 A „poláros oldószer” kifejezés vizet, metanolt, etanolt, propanolt, vagy ezeknek az alkoholoknak vízzel alkotott elegyét jelenti. „Gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sók” az olyan sók, amelyek gyógyászati szempontból el- ^ fogadható, nem toxikus, szervetlen vagy szerves bázisok alkalmazásával készülnek. Ilyen szervetlen bázisokkal képzett sók a nátrium-, kálium-, lítium-, ammonium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(III)-, ^ mangán(III)- és ehhez hasonló sók. Ezek közül különösen előnyösek az ammonium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsók. Gyógyászatilag elfogadható, szerves, nem toxikus bázisokkal képzett sók a primer, szekunder és tercier ami- jg nokkal, helyettesített aminokkal (beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat is), ciklusos aminokkal és bázisos ioncserélő gyantákkal alkotott sók, így például az izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-(dimetil- 20 amino)-etanol, 2-(dietil-amino)-etanol, trometamin, diciklo-hexil-amin, lizin, arginin,hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, ! kolin, bétáin, etilén-diamin, glukózamin, metil-glukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin és a poliamin-gyanták sói. E 25 szerves, nem toxikus bázisok sói közül különösen előnyösek az izopropil-aminnal, dietil-aminnal. etanolaminnal, trometaminnal, diciklohexil-aminnal, kolinnal és koffeinnel alkotott sók. A találmány szerinti eljárásokat az „A" reakcióvázlat 30 szemlélteti. A (III) általános képletű vegyületet minden egyes esetben legelőször az aroil-morfoliddal kezeljük egy szervetlen savhalogenid jelenlétében. Az aroil-morfolidot lényegében úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aroil- 35 halogenidet megközelítőleg ekvimoláris mennyiségű morfol innal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében [J. Org. Chem. 42, 4247 (1977)]. Az így kapott aroil-morfolidot szervetlen savhalogeniddel, így például foszfor-oxi-kloriddal, foszfor-oxi- 40 bromiddal, szulfuril-kloriddal vagy ezekhez hasonló anyagokkal, előnyösen azonban foszfor-oxi-kloriddal elegyítjük. A mennyiségi viszonyok nem döntőek. Adott esetben közömbös szerves oldószert is alkalmazhatunk, így például diklór-etánt, kloroformot vagy szén- 45 tetrakloridot, előnyös a diklór-metán használata. Az oldószerjelenléte azonban nem minden esetben különösen előnyös. Az elegyet 0,5—36 órán át, előnyösen 1—5 órán át 30—50 °C, előnyösen 40—45 °C hőmérsékleten keverjük- 50 Ezt követően az így kapott elegyhez hozzáadjuk a (III) általános képletű pirrolo-pirrol-származék közömbös oldószerrel, legelőnyösebben diklór-metánnal készült oldatát. A reakció résztvevőinek aránya itt sem döntő, előnyös azonban, ha a pirrolo-pirrol-származék moláris mennyi- 55 sége kissé kevesebb, mint a morfolid és a halogenid elegyítésével készített reagensé. Az így nyert reakcióelegyct 30—70 °C, előnyösen 40—45 °C hőmérsékleten tartjuk mindaddig, amíg a kívánt reakció végbemegy. A reakció általában 1—8 órát, legtöbbnyire 1,5—3 órát vesz 60 igénybe. Eddig az időpontig az összes műveletet közömbös atmoszférában végezzük, a víz kizárása végett. Erre a célra bármilyen vízmentes gáz felhasználható, ezek közül legelőnyösebb a nitrogén. Ha a reakciót nagyobb méretben 65 végezzük, akkor a levegő víztartalma kevesebb zavart okoz, mert a felületnek a térfogathoz viszonyított aránya kisebb. Mindazáltal előnyös a nitrogén rutinszerű alkalmazása. Az így képződő köztitermék izolálása nem célszerű, ezért el kell hidrolízálni vagy a (II) általános képletű észterré, vagy az (I) általános képletű savvá. Ha a cél egy (I) általános képletű sav előállítása, akkor előnyösen a reakcióelegyet egy erős bázis, így például aíkáli-hidroxid vagy alkáli-karbonát, előnyösen nátriumhidroxid poláros oldószerrel alkotott oldatába, előnyösen vizes oldatába öntjük. Az erős bázisból nagy felesleget használunk. Ezután a keveréket 30—100 °C, előnyösen 40—60 °C hőmérsékleten tartjuk a reakció befejeződéséig. Abban az esetben, ha a cél egy (II) általános képletű észter előállítása, akkor a reakcióelegyhez közvetlenül hozzáadunk nátrium-acetátot vagy más gyenge bázist, körülbelül 3-tól körülbelül 10 moláris egyenértékig terjedő feleslegben. Ezt követően a reakcióelegyet 4—6 órán át visszafolyatós hűtővel forraljuk. A reakcióidő során a (II) általános képletű észter keletkezik. Ha ezután az (I) általános képletű savat kívánjuk előállítani, akkor további hidrolízist hajtunk végre a szokásos módon, alkáli-hidroxiddal vagy alkáli-karbonáttal, vizes vagy víz és rövid szénláncű alifás alkohol (metanol, etanol, stb.) elegyével alkotott oldatban. A hidrolízis hőmérséklete a szobahőmérséklettől az elegy forráspontjáig terjedhet, a reakcióidő pedig körülbelül 15 perc és körülbelül 3 óra között van. A hidrolízist előnyösen vizesmetanolos kálium-karbonát-oldattal végezzük, az elegy forráspontján. A szükséges reakcióidő körülbelül 30 perc, majd ezután savas hidrolízist alkalmazunk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a szokásos módon különíthetők el, így például illékony oldószerekkel végzett extrakcióval, lecsapás után végzett szűréssel, kristályosítással, kromatográfiásan és más ezekhez hasonló úton, vagy ezeknek a műveleteknek a kombinálásával. Az (I) általános képletű vegyületek esetében az elkülönítés legelőnyösebb módja az, hogy savval, például sósavval közömbösítünk, az így kapott savat illékony oldószerrel, például diklór-metánnal extraháljuk, és a következőkben a tiszta terméket a szokásos módon izoláljuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad savakat egy gyógyászati szempontból elfogadható bázis megfelelő mennyiségével kezeljük. A gyógyászati szempontból elfogadható bázisokra példa a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, litium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kalcium-hidroxid, magnéziumhidroxid, vas(II)-hidroxid, cink-hidroxid, réz-hidroxid, mangán(II)-hidroxid, alumínium-hidroxid, vas(III)hidroxid, mangán(III)-hidroxid, izopropil-amin, trmetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etinol-amin, 2-dimetil-ainino-etanol, 2-dietil-aminoetanol, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, N- etíl-piperidin, és a poliamin-gyanták. A sóképzési reakciót vízben, vagy víz és vízzel elegyedő, közömbös, szerves oldószer elegyében hajtjuk végre körülbelül 0 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Általánosan alkalmazható vízzel elegyedő szerves oldószerek a metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioxán és tetrahidro-furán. Az (I) 3
