185982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és karbonsaveszterek előállítására
1 185 982 általános képletű vegyületek és az alkalmazott bázisok molekuláris arányát úgy választjuk meg, hogy az kívánt só képzéséhez megfelelő legyen. így például, az (I) általános képletű szabad sav kalcium- vagy magnéziumsójának készítése végett az (I) általános képletű szabad savat legalább fél molekulasúlynyi, gyógyászati szempontból elfogadható bázissal kezelhetjük. Ha az (I) általános képletű vegyületek alumíniumsóit kívánjuk előállítani, akkor a gyógyászati szempontból elfogadható bázisnak legalább egyharmad molekulasúlynyi mennyiségét alkalmazzuk, ha a cél a neutrális só elkészítése. Az (I) általános képletű vegyületek sói visszaalakíthatok a megfelelő szabad savakká úgy, hogy ezeket a sókat egy savval, előnyösen szervetlen savval, például sósavval, kénsavval vagy más ásványi savval 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten megsavanyítjuk. A találmányi eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy aroil-morfolidot és foszfor-oxi-kloridot megközelítőleg ekvimolekuláris arányban alkalmazunk aroilező keverékként. A reakció előnyös hőmérséklete 40—45 °C. A pirrolo-pirrol-származékot előnyösen diklórmetánban oldjuk. Előnyös az olyan aroil-morfolidok használata, melyekben (lásd a (IV) általános képletet) Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport. A hidrolízis egy előnyös foganatosítási módja szerint egy (I) általános képletű vegyület előállítása céljából úgy járunk el, hogy a szervetlen savhalogenidet, morfolidot és a pirrolo-pirrol-szubsztrátumot tartalmazó elegyet 1—10 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A (III) általános képletű vegyületek közül azoknak az alkalmazása előnyös, melyekben Rl jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, illetve a (III) általános képletű vegyület esetében R jelentése metilcsoport. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük, ezek a példák azonban a találmányt nem korlátozzák. 1. példa 1.2- Dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsavmetilészter benzoilezése, és ezt követően hidrolízissel a szabad sav előállítása A) 1,45 g (7,90 mmól) benzoesav-morfolidot mérünk egy 25 ml-es gömblombikba, hozzáadunk 1,25 ml (13,4 mmól) foszfor-oxi-kloridot, majd keverés közben 40 °C hőmérsékletű olajfürdőn 2,5 órán át melegítjük. Az így kapott elegy hez 1,00 g (6,10 mmól) 1.2- dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsav-metilészter és 3,4 ml diklór-metán elegyét adjuk, és a hevítést 2 órán át folytatjuk. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás (VRK) ellenőrzés szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet óvatosan hozzáadjuk 3,09 g (77,3 mmól) nátrium-hidroxid és 10 ml víz oldatához, s közben hagyjuk a diklór-metánt elpárologni, majd a keveréket 50 °C-ra melegítjük. További 1,30 g (32,5 mmól) nátriumhidroxidot teszünk hozzá. 15 perccel később a VRK ellenőrzés szerint a hidrolízis teljessé válik. A keveréket lehűtjük, és kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 3,30 ml (39,6 mmól) tömény sósavval savanyítjuk. Az így kapott tejszerű keveréket ötször 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az első négy kivonatot egyesítjük, izzított nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csontszénnel (Darco 660) derítjük, majd bepároljuk. így egy halványsárga szilárd termékhez jutunk, mely vala-4 mennyi benzoil-izomer keveréke. E szilárd terméket feloldjuk 10 ml izopropanolban, és 10 ml hexánt adunk hozzá. Lassan kristályos szilárd anyag válik le. Az első generáció súlya 0,90 g (58,5%), ez a VRK g vizsgálat szerint tiszta 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a] pirrol-l-karbonsav, o.p.: 160—161 °C. A második generáció súlya 0,35 g (23%), ez egyéb izomerekkel szennyezett, és úgy kapható, hogy az első generáció elkülönítése után nyert anyalúgot bepároljuk, és a maradék- 10 hoz 2 ml izopropanolt, majd oldódás után 2 ml hexánt adunk. B) Az A) pontban leírt módon eljárva, azonban benzoesavmorfolid helyett rendre ' 4- metoxi-benzoesav-morfolidot, lg 4-klór-benzoesav-morfolidot, 2-tiofén-karbonsav-mordolidot, alkalmazva, a következő vegyületeket kapjuk: 5- (4-metoxi-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]pirrol-l-karbonsav, o.p.: 187—187,5 °C; 20 5-(4-klór-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1.2-a]-pirrol-l-karbonsav, o.p.: 202,5 °C; 5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo [l,2-a]-pirrol-lkarbonsav, o.p.: 166 °C; C) Az A) pontban leírt módon eljárva, azonban 25 l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsavmetilészter helyett a megfelelő 6-alkil-l,2-Jihidro-3H- pirrolo [l,2-a]-pirrol-l-karbonsav-észtereket és a megfelelő benzoesav-morfolidokat alkalmazva a kővetkező vegyületeket kapjuk: 30 5-(4-metoxi-benzoil)-6-metil-l,2-dihidro-3H-pirrolo-[1,2-a] pirrol-l-karbonsav, o.p.: 182 °C; 5-(4-klór-benzoil)-6-metil-l,2-dihidro-3H-pirroIo[1,2-a] pirrol-l-karbonsav, o.p.: 204 °C; 5-(4-fluor-benzoil)-6-etil-l,2-dihidro-3H-pirrolo- 35 [1,2-a] pirrol-l-karbonsav, o.p.: 196 °C. 2. példa l,2-Dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsavmetilészter benzoilezése, és ezt követően hidrolízissel a 40 szabad sav előállítása 15,23 g (79,67 mmól) benzoesav-morfolidot 15,3 ml diklór-metánban oldunk, és hozzáadunk 6,87 ml (76 mmól) foszfor-oxi-kloridot, majd 42 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük éjszakán át. Utána hozzáadjuk 10,0 45 g (61 mmól) l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsav-metilészter és 15 ml diklór-metán oldatát, és a hevítést 42 °C hőmérsékletű fürdőn további 1,5 órán át folytatjuk. Ekkor a VRK ellenőrzés mutatja, hogy a reakció tel- 50 jes. A kapott világosbarna oldatot 10 ml diklór-metánnal választótölcsérbe öblítjük. A tölcsért 500 ml-es, háromlyakú lombikra szereljük, és ezt visszafolyatós hűtővel és mechanikus keverővei is ellátjuk. A lombikba 67 ml víz is 24,9 g (0,62 mól) nátrium-hidroxid oldatát helyezzük. 55 \ reakcióselegyet 45 perc alatt csepegtetjük a nátriumhidroxid-oldathoz keverés közben, miközben a diklórmetán forrásba jön. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük további 30 percen át. Ekkor a hidrolízis a VRK ellenőrzés szerint teljes. 60 A termék elkülönítése céljából először 40 ml 6 N sósavat adunk a reakcióelegyhez, az alsó szerves fázist leválasztjuk. A felső vizes fázis pH értéke 8—9 (ellenőrzés céljára indikátorpapírt használunk). A vizes fázist kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, ez további kis- 65 mennyiségű terméket távolít el a vizes fázisból. Ezután a
