185982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és karbonsaveszterek előállítására
1 185 982 •7 A találmány tárgya új eljárás az (A) átalános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-aj pirrol-l-karbonsavak, illetve -karbonsav-észterek előállítására. Az aroilezctt észterek kívánt esetben ismert módon átalakíthatok a megfelelő savakká vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóivá, melyek gyulladáscsökkentő hatóanyagokként alkalmazhatók. A 4 087 539 és 4 140 698 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, továbbá a 4 232 038 és a 4 344 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások módszert közölnek l,2-dihidro-3H- pirrolo-[l,2-a] pirrol-l-karbonsav-észterek 5-aroilezésére. E módszer értelmében először az 5-aroil-észtert állítják elő, majd az észter ezt követő hidrolízisével képzik a megfelelő szabad karbonsavakat. A fenti szabadalmi leírások módszere szerint az aroil-egységet a megfelelő sav dimetil-amidjának formájában viszik reakcióba, és a reakciót szervetlen sav-halogenid és közömbös oldószer jelenlétében hajtják végre. Az így kapott intermedier-komplexet gyenge bázis segítségével hidrolizálják az 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-1 -karbonsav-észterré, majd erős bázis és ezt követő savanyítás segítségével az észtert savvá alakítják. Ezek az előzőleg közölt eljárások nem bizonyultak kielégítőnek, mivel hozamuk alacsony, és méretnagyításra nem alkalmasak. Ha a pirrol-gyűrű nem egy pirrolo-pirrol biciklusos rendszer szerkezeti része, akkor a pirrol-gyűrű aroiiezésére más módszerek is alkalmazhatók: reakció aroilhalogeniddel (3 998 844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy 2-aril-ditiolániumkationnal (4 119 639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E módszerek hátránya azonban, hogy az aroilezés helyzete nem specifikus és/vagy mechanizmusuk komplex, és a szükséges reagens költséges. Hasonló módon a pirrolo-pirrolok előzőleg leírt aroilezési módszeréhez, melynek értelmében aroil-dimetilamidot alkalmaznak, különálló pirrol-gyűrűk megfelelő specifitással aroilezhetők, a megfelelő aroil-morfolidok segítségével [J. Org. Chem. 42, 4248 (1977)]. Jóllehet e közlemény szerzői úgy találták, hogy a morfolidok általában kedvezőbben reagálnak, mint a megfelelő dimetilamidok, ugyanakkor azt figyelték meg, hogy a gyűrű nitrogénatomján levő alkil (metil) szubsztituens a reakció sebességét századrészére csökkenti a nem szubsztituált pirrolhoz viszonyítva azesetben, ha a morfolidot használták. A szerzők ezt a csökkenést az átmeneti állapottal kapcsolatos sztérikus tényezőknek tulajdonítják. Ebből azt a következtetést lehet levonni, hogy a morfolid alkalmazása N-helyettesített pirrolok esetében előnytelen. Nagyon meglepő tehát, hogy ha a pirrolo-pirrol (melyben természetesen a pirrol-gyűrű nitrogénatomja helyettesítve van) aroilezése során a dimetil-amid helyett a morfolidot használjuk, akkor az aroilezés sebessége megközelítőleg tízszeresére növekszik. Ez a sebességnövekedés többet jelent, mint kényelmi szempontot, mert a hozamok is magasabbak ezen eljárás során. Ezenfelül az aroil-morfolid sokkal könnyebben kezelhető reagens, mint a dimetil-amid. A találmány tárgya tehát javított eljárás egyrészt az (I) általános képletű vegyületek, másrészt észtereik előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ar jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fcnilcsoport vagy 2-tenoilcsoport; a (II) általános képletű észter-vegyületek képletében R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. R‘ és Ar jelentése pedig a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sói gyulladáscsökkentő szerekként alkalmazhatók. A találmány szerinti, az (I) illetve (II) általános képletű vegyületek keletkezéséhez vezető, javított eljárások első lépése közös: egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R és R1 jelentése a fenti — egy szervetlen savklorid és egy (IV) általános képletű vegyület — ahol Ar jelentése a fenti — előre elkészített keverékével reagáltatunk közömbös, aprotikus oldószerben. Ezt a lépést követi egy bázissal való kezelés. Ha a második lépésben gyenge bázist alkalmazunk önmagában, akkor a (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Ha viszont az utólagos bázisos kezelést egyedül egy erős bázissal végezzük, egyetlen lépésben, vagy a gyenge bázissal végzett kezelés után erős bázist alkalmazunk egy következő lépésben, akkor az (I) általános képletű vegyület sója keletkezik. A találmány értelmében tehát a (II) általános képletű észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyület, egy szervetlen savklorid és egy (III) általános képletű vegyület reakciójából eredő terméket gyenge bázissal kezelünk. A találmány értelmében az (I) általános képletű savakat pedig úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyület egy szervetlen savklorid és egy (III) általános képletű vegyület reakciójából eredő terméket erős bázissal kezelünk, majd savas hidrolízisnek vetünk alá. A találmány értelmében az (I) általános képletű savakat továbbá készíthetjük úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyület, egy szervetlen savklorid és egy (III) általános képletű vegyület reakciójából eredő terméket előbb egy gyenge bázissal, majd ezt követően egy erős bázissal kezelünk, végül savasan hidrolizálunk. A leírás és igénypontok egészében a következő meghatározásokat használjuk. A ,,rövid szénláncú alkilcsoport” 1—4 szénatomos, telített, egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, így például etil-, metil-, tercier-butil-csoportot jelent. A „rövid szénláncú alkoxicsoport” egy -OR csoportot jelent, ahol R jelentése a fent értelmezett rövid szénláncú alkilcsoport. „Halogén” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. „Gyenge bázis”on olyan anyagot értünk, mely vízben oldva, 1F koncentrációban 7—9 közötti pH értéket hoz li tre. Az ilyen gyenge bázisokra példa a nátrium-acetát, nátrium-hidrogén-karbonát, ammónia, primer aminok, és ezekhez hasonló vegyületek. (F: lásd Brown: General Chemistry 160 (1963) „Erős bázis”on olyan anyagot értünk, mely vízben oldva 1F koncentrációban 10-nél magasabb pH értéket hoz létre. Ilyen erős bázis például a nátrium-hidroxid, kilium-hidroxid, nátrium-karbonát és ezekhez hasonló anyagok. Az „adott esetben szubsztituált” fenilcsoport annyit jelent, hogy a benzol-gyűrűn orto-, méta- vagy parahelyzetében helyettesítő van, és ez a helyettesítő halogéna'om vagy rövid szénláncú alkoxicsoport lehet. 2
