185979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazinok előállítására
penziók, diszpergálható porkészítmények, permetek vagy aerozolos készítmények lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállí- 5 tott új hatóanyagokon kívül adott esetben egy vagy több, további gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: nyugtatok, így fenobarbiton, meprobamát, klórpromazin és benzodiazepin-típusú nyugtatók (például klórdiazepoxid 10 és diazepám), értágítók, így hidralazin, glicerin-trinitrát, pentaeritrit-tetranitrát és izoszorbid-dinitrát, diuretikumok, így klórtiazid, hidroklór-tiazid, amilorid, bendrofluazid és klórtalidon, szívmembrán-stabilizáló anyagok, így kinidin, a Parkinson-kór és egyéb reszketegségek ke- 15 zelésére alkalmas anyagok, így benzhexol, valamint egyéb szívserkentő anyagok, így digitálisz-készítmények. Ha az új vegyületeket a humán gyógyászatban kívánjuk felhasználni akut vagy krónikus szívműködési rendellenességek kezelésére, a hatóanyagokat várhatóan 20 100—2000 mg-os napi orális dózisokban, 6—8 óránként adagolt részdózisok formájában kell a szervezetbe juttatnunk. A vegyületek hatásos intravénás dózisa ugyanilyen esetekben várhatóan 5—100 mg. Az orálisan adagolható gyógyszerformák előnyösen 25 50—500 mg, célszerűen 100—500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák lehetnek. Az intravénásán adagolható gyógyszerfonnák közül előnyösek a 0,05—1 súly% hatóanyagot, célszerűen 0,1 vegyest hatóanyagot tartalmazó steril vizes oldatok. 30 A (H) általános képletű vegyületek kardiotoniás hatását az alábbi teszttel igazoljuk: Mindkét nemű, 1,8—3,0 g testsúlyú macskákat nátrium-pentobarbitonnal (40) mg/kg) érzéstelenítünk, majd vagotomizálunk és tracheotomizálunk és spontán 35 lélegezni hagyunk. A bal karotid artériát kannülezzük az aortás vérnyomás feljegyzése és e nyomásváltozás mértékének elektronikus differenciálással történő regisztrálása céljából. A jobb femorális artériát a szisztémás vérnyomás feljegyzése céljából kannülezzük és a jobb 40 femorális véna kannülezése révén a teszt-vegyületet intravénásán adagoljuk. A vezetéses H. ECG-t és a szívműködést feljegyezzük; az állatok hőmérsékletét 37 °C-on tartjuk. Teljes /5-blokkolás előidézése céljából intravénásán 45 atenololt adunk be (5 mg/kg), majd 20 perc múlva a teszt-vegyületet intravénásán adagoljuk. A teszt-vegyület 10 mg-ját 0,5 ml dimetil-szulfoxid és 9,5 ml poli(etilén-glikol) elegyében oldjuk és az oldatot felhasználás előtt poli(etilén-glikol)-lal és fiziológiás konyhasó-oldattal 50 100 ftg/ml értékre hígítjuk. A teszt-vegyületet egymásután 0,01,0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 és 2,0 mg/kg i.v. dózisban addig adagoljuk, míg az aortás vérnyomás változásának 50%-os emelkedését elérjük. A teszt-vegyület aktivitását a fenti növekedés el- 55 érését előidéző akkukulatív dózissal mérjük. A kapott eredményeket az alábbi Táblázatokban foglaljuk össze: 1 (HA) általános képletű vegyületek 2 1. táblázat R4 Rs 50%-os növekedést előidéző dózis (mg/kg)-COOH H 300-CONHCH3 H 120-CONHC2H5 H 260-CONHC3H7(n) H 100-CONHCH2C6Hs H 280-CON(CH3)2 H 250 (IX) h 700 (X) H 185-COOCH3 H 140 -COOC3H7(izo) H 390-OH H 360-OCH2CONHCH3 H 260-och2conhch2o6h5 H 13-OCH2CON(CH3)2 H 380-nh2 H 260-nhcoch3 H 17 (XI) H 300-NHCONHCH3 H 3,5-NHCONHC2Hs H 56-NHCONHC 3 H7 (n) H 95 -nhconhch2 ch—ch2 H 90-nhconhch2och3 H 800 h-CN 410 h-OCH2--COOC2 Hs 120 H och2--CONHCH3 200 H-no2 28 185 979 4
