185979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa- és tiadiazinok előállítására
1 185 979 2 A találmány tárgya eljárás szívműködést fokozó hatású, új oxa- és tiadiazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A szakirodalomban — így többek között a Journal of Medicinal Chemistry 17, 273—286 (1974) és Journal of Heterocyclic Chemistry 11, 755—761 (1974) közleményben és több szabadalmi leírásban — eddig már sok olyan 6-aril-dihidro-piridazin-3-on-származékot ismertettek, amelyek a gyógyászatban a szív- és érrendszerre ható szerekként használhatók fel. A tudományos szakirodalomban a piridazin-gyűrűbe egy további heteroatom beiktatásával kialakítható, viszonylag egyszerű szerkezetű vegyületeket is ismertettek, így például — a 2-fenil-4H,6H—l,3,4-tiadiazin-5-ont és a vegyület 6-metil-analógját a Chemical Abstracts 42, 5919 (1948) és 50, 7817 (1956) referátum, — az 5-fenil-3H,6H-l,3,4-tiadiazin-2-ont és a vegyület 6-metil-, p-bróm-fenil- és 4-bifenilil-analógját a Liebig’s Annalen der Chemie, 791 (1977) közlemény, — a 2-fenil-4H,6-l,3,4-oxadiazin-5-ont a Receuil des Travaux Chimiques des Pays Bas 48, 417 (1929) közlemény, — a fenti vegyület o-hidroxi-fenil-analógját a J. Heterocyclic Chemistry 7, 927 (1970) közlemény, — a 3-fenil-4,5-dihidro-5-metil-lH-l,2,4-triazin-6-ont a J. Heterocyclic Chemistry 15, 1271 (1978) közlemény, és — a 6-feniI-4,5-dihidro-2H-l,2,4-triazin-3-ont és a vegyület 4-metil-analógját a Chemical Abstracts 73, 35334 (1970) referátum ismerteti. A szabadalmi irodalomból ismert az is, hogy az 5-fenil-3-H,6H-l ,3,4-oxadiazin-2-on és a vegyület 4-bróm -fenil- és 2-naftil-analógja a műanyagiparban habosítószerként használható fel (4 097 425., 4 105 848. és 4 158 094. sz Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Az utóbb idézett tudományos közlemények és szabadalmi leírások a felsorolt vegyületeknek semmiféle gyógyászati hatást nem tulajdonítottak. Gyógyászati hatású, rokonszerkezetű vegyületeket eddig csak a 3 514 455. és 3 946 010. sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban ismertettek. Az előbbi szabadalmi leírás lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és ödémaellenes hatással rendelkező 4,6-diszubsztituált-2-fenil-4H,6H-l,3,4-tiadiazin-5-on-származékokat ismertet, míg az utóbbi szabadalmi leírás gyulladásgátlóként felhasználható 3-(o-amino-fenil)-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazin-6-on-származékokról számol be. A szívműködést fokozó hatású vegyületek közül jelenleg az ,,Amirone”néven forgalomba hozott (I) képletű piridon-származék tart nagy érdeklődésre számot. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a fenil-gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében különféle szubsztituenseket hordozó oxa- és tiadiazin-származékok jelentős szívműködést fokozó hatást fejtenek ki. A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű új heterociklusos vegyületek és sóik előállítására — ahol a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom; R4 és R5 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, ciano-, nitro-, amino-, hidroxil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy valamely -Q-CO-OR6, -Q-CO-NR7R8, -Q-CO-R9, -Q-S02- -NR7R* vagy -Q-SO-2-R9 általános képletű csoport, ahol Q jelentése közvetlen kötés vagy imino-csoport (-NH-) vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilén-oxi-csoport, ahol az oxigénatom a fenil-gyűrűhöz kapcsolódik; R6, R7, R8 és R9 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, adott esetben halogénhelyettesített fenil-csoport vagy cikloalkil- vagy alkoxi-alkil-csoport, legfeljebb 10 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú teljesen telített IN atomot és adott esetben egy további O atomot tartalmazó heterociklikus gyűrűt képeznek; azzal a feltétellel, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű. R4 és R5 alkil-tio-csoportként például metil-tio- vagy etil-tio-csoportot jelenthet. Q alkilén-oxi-csoportként például metilénoxi-csoportot jelent. R6, R7, R8 és R9 alkil-, alkenil-, cikloalkil- illetve alkoxi-alkil-csoportként például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, izobutil-, n-hexil-, allil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy metoxi-metil-csoportot jelenthet. R6, R7, R8 és R9 fenil-alkil-csoportként, például benzilvagy fenil-etil-csoportot jelenthet. R7 és R8 a közbezárt nitrogénatommal együtt például pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkothat. A (II) általános képletű vegyületek sói közül példaként a bázisokkal — például alkálifém-, ammonium- vagy aminbázisokkal — képezett sókat, így a nátrium-, kálium- és benzilamin-sókat említjük meg. Ilyen sókat képeznek az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek. A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben X jelentése kénatom; R4 jelentése valamely -COOR6 vagy -CONR’R8 általános képletű csoport; ahol R6, R7 és R8 jelentése a korábbiakban megadott és R5 jelentése hidrogénatom, és az R‘ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett addíciós sói. A (H) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül a következő vegyületek bizonyultak előnyöseknek: p-(5,6-dihidro-5-oxo-4H-l,3,4-tiadiazin-2-il)-benzoesav és a vegyület metil- és izopropilésztere, p- (5,6-dihidro-5-oxo-4H-l, 3,4-tiadiazin-2-il)-benz-amid és a megfelelő N-metil- és N,N-dimetil-benz-amid, p-(5,6-dihidro-5-oxo-4H-l,3,4-oxadiazin-2-il)-benzamid. A felsorolt vegyületek közül kiemelkedően előnyös az N,N-dimetil-p-(5,6-dihidro-5-oxo-4H-l,3,4-tiadiazin-2-il)-benzamid. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (III) általános képletű hidrazid- vagy tiohidrazid-származékot (mely képletben R4, Rs és X jelentése a fent megadott) bázikus körülmények között valamely (IV) általános képletű karbonsavval (ahol Hal jelentése halogénatom) vagy reakcióképes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
