185978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrapeptid-származékok előállítására
1 185 978 ecetsav, propionsav benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav és más hasonlók), továbbá savas ioncserélő gyanták, és más hasonlók. Az ezen célra alkalmas bázisok lehetnek szervetlen bázisok, mint például valamely alkálifém vagy alkáliföldfém 5 hidroxidja, vagy a megfelelő karbonát vagy hidrogénkarbonát (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, lítium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, magnézium-hidroxid, és más hasonlók), ammónium-hidroxid 10 és más hasonlók; szerves bázisok, mint például a fenti fémek alkoholátjai vagy fenolátjai (például nátrium-etilát, nátrium-metilát, lítium-fenolát és más hasonlók), továbbá aminok, mint például a mono-, di- és trialkil-aminok (például metil-amin, etil-amin, propil-amín, 15 izopropil-amin, butil-amin, N,N-dimetil-l,3-propán-diamin, trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), helyettesítetlen, egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített aril-aminok (például anilin, N-metil-anilin, N,N-dimetil-anilin és más, hasonlók), heterociklusos bázisok (pél- 20 dául pirrolidin, morfolin, N-metil-morfolin, N-metilpiperidin, N,N-dimetil-piperazin, piridin és más, hasonlók), hidrazin-származékok (például hidrazin, metilhidrazin, etil-hidrazin és más, hasonlók) és más hasonlók; valamint bázisos ioncserélő gyanták és más, ha- 25 sonlók. A hidrolízist előnyösen enyhe körülmények között, hűtés vagy enyhe melegítés mellett végezzük, s általában valamely olyan oldószerben, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, így oldószerként használhatunk például 30 vizet, valamely hidrofil oldószert, mint például valamely alkoholt (például metanolt, etanolt, propánok és más hasonlókat), acetont, N,N-dimetil-formamidot, tetrahidro-furánt, dioxánt, dimetil-szulfoxidot és más, hidrofób oldószereket is, mint például benzolt, dietil-étert és 35 más hasonlókat. Oldószerként alkalmazhatjuk valamely, a fentiekben felsorolt, folyékony halmazállapotú savat vagy bázist is. 2) Redukció: A redukciót, mégpedig mind a kémiai, mind a katalitikus 40 redukciót önmagában ismert módon végezzük. A kémiai redukcióban alkalmazható redukálószerek például egyes fémek (például ón, cink, vas és más hasonlók), továbbá ilyen fémek és/vagy ilyen fémek vegyületeinek (például króm-klorid, króm-acetát és más hasonlók), és vala- 45 mely szerves vagy szervetlen savnak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluolszulfonsav, sósav, brómhidrogénsav, és más hasonlók kombinációja. A katalitikus redukcióhoz használható alkalmas katalizátorok a szokásosak, mint például a platina-katalizátorok 50 (például platina-lemez, platina-szivacs, platina-korom, kolloid-platina, platina-oxid vagy platinadrót és más hasonlók), palládium-katalizátorok (például palládiumszivacs, palládium-korom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid-palládium, bárium-szulfátra lecsapott 55 palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), nikkel-katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), kobalt-katalizátorok (például redukált kobalt, Raneykobalt és más, hasonlók), vas-katalizátorok (például re- 60 dukált vas, Raney-vas és más, hasonlók) réz-katalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz és más hasonlók), és más hasonlók. A redukciót általában valamely oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek például a víz, alkoholok (például a 65 metanol, etanol, propanol és más hasonlók), és más, szokásos szerves oldószerek, vagy ezek keverékei. Ezenkívül oldószerként használhatunk valamely, a fentiekben említett, folyékony halmazállapotú savat is. A katalitikus redukciót elvégezhetjük valamely alkalmas oldószerben, például valamely, a fentiekben említett oldószerben, vagy más, szokásos oldószerekben, mint például dietiléterben, dioxánban, tetrahidro-furánban és más hasonlókban, vagy ezek keverékében. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között, például hűtés vagy enyhe melegítés mellett végezzük. A védőcsoportok lehasítására a fentiekben ismertetett módszerek közül az előnyös módszereket, és ezek megfelelő kombinációit a lehasítani kívánt karboxii-védőcsoportok és amin-védőcsoportok jellegének megfelelően kell kiválasztanunk. Megjegyezzük, hogy a jelen művelet a védett karboxilcsoportok és védett aminocsoportok védőcsoportjainak lehasítására két esetet foglal magában. Egyik esetben az Rj és R3 helyén szereplő karboxil-védőcsoportok és az R3 helyén szereplő karboxil-védőcsoportok és az R4 helyén szereplő amin-védőcsoportokat az alkalmazott módszer segítségével egyidejűleg hasítjuk le az la általános képletű vegyületről. A másik esetben a karboxilvédőcsoportokat és az amin-védőcsoportokat egymás után hasítjuk le, mégpedig a védőcsoportok jellegének megfelelően kiválasztott módszerekkel. A kiindulási II általános képletű és a ül általános képletű vegyületeket az alábbi módon, a C-reakcióegyenlettel szemléltetett ak* művelettel, és a D-reakcióegyenlettel szemléltetett bk művelettel állíthatjuk elő. A C-reakcióegyenletben és D-reakcióegyenletben szereplő általános képletekben Ré jelentése amin-védőcsoport, és R|, Rá és R5 jelentése a fent megadott. ak) művelet E műveletben III-2 általános képletű vegyületeket állítunk elő oly módon, hogy valamely HE-l általános képletű vegyületet amidálási reakcióba viszünk. A reakciót általában úgy végezzük el, hogy először a III-l általános képletű vegyület karboxilcsoportját önmagában ismert módon, például aktív észterré alakítva aktiváljuk, majd a kapott vegyületet ammóniával reagál - tatjuk. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, vagy más, hasonlókban, jeges hűtőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. bk) művelet E műveletben III-3 általános képletű vegyületeket állítunk elő oly módon, hogy valamely III-2 általános képletű vegyület Rí; helyén szereplő védett karboxilcsoportról a védőcsoportot lehasítjuk. A reakciót lényegében a b—2) műveletre leírt módon végezzük. A fentiekben ismertetett műveletekben előállított I általános képletű célvegyületekkel és II általános képletű és III általános képletű kiindulási vegyietekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy valamennyi ilyen vegyületnek a bennük jelenlévő asszimetriás szénatomok révén egy vagy több sztereoizomerje van, és a találmány oltalmi körébe valamennyi ilyen izomer előállítására szolgáló eljárás beletartozik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti I általános kép-3
