185978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrapeptid-származékok előállítására
t 2 185 978 A találmány tárgya eljárás új tetrapeptid-származékok előállítására. A találmány szerinti új peptideket az I általános képlettel jellemezhetjük. A képletben R’ jelentése 2—4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, hidroxil- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1—8 szénatomos alkanoilcsoport, R2 karboxil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 2,6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy fenil-(l—3 szénatomos alkoxi)karbonilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ha Rs metilcsoport, D-Ala-OH-t alkot. A fenti meghatározások jelentését és az előnyös jelentéseket az alábbiakban részletesen megadjuk. Az R1 helyén szereplő alkanoilcsoport lehet például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexánod-, a-etil-hexanoil-, heptanoil-, oktanoil- vagy más hasonló csoport. Ha a fenti alkanoilcsoport hidroxilcsoportot visel, akkor az ilyen helyettesítőt önmagában ismert módon védhetjük. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket többféle módszerrel előállíthatjuk; e módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. a) művelet: peptidkötés kialakítása E művelet az A-reakcióegyenlet szemlélteti. b) művelet: a védőcsoportok eltávolítása E műveletet a B-reakcióegyenlet szemlélteti. Az A- és B-reakcióegyenletekben szereplő általános képletekben Rl, R3 és R5 jelentése az I általános képletnél fent megadott, Rj jelentése fenil-(l—3 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, és Rj jelentése 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás műveleteit: a) művelet: peptidkötés kialakítása (A-reakcióegyenlet) E műveletben valamely II általános képletű vegyületet valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és ily módon Ia általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezt a reakciót az alábbi módon végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási II általános képletű vegyületnek karboxilcsoportját általában önmagában ismert módon aktiváljuk, például savhalogeniddé, aziddá, savanhidriddé vagy vegyes anhidriddé, aktivált észterré, vagy valamely más, hasonló csoporttá alakítjuk, majd így reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel, és ezáltal jutunk az Ia általános képletű vegyülethez. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási II általános képletű vegyületet közvetlenül valamely szokásos kondenzálószer, mint például N,N-diciklohexil-karbodiimid, vagy más hasonlók jelenlétében reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel. Ezen belül a II általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválására alkalmazott módszert, valamint az előnyös kondenzálószert a II általános képletű és a III általános képletű vegyületben szereplő karboxilvédőcsoport(ok) jellege, továbbá a reakciókörülmények szerint (például oldószerek, reakció-hőmérséklet és más, hasonló tényezők) választjuk ki. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofurán- 5 ban, dioxánban, etil-acetátban, metanolban, etanolban, vízben, vagy más, hasonlókban, —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, és a kondenzálószer jelenlétében végzett reakciót általában, de nem szükségszerűen, vízmentes körülmények között IQ hajtjuk végre. b) művelet: a védőcsoport(ok) eltávolítása (B-reakcióegyenlet) E műveletben Ib általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy valamely la általános képletű 15 vegyület Rg és/vagy R3 helyén szereplő védett karboxilcsoport védőcsoportját vagy védőcsoportjait és/vagy az R4 helyén szereplő amin-védőcsoportját az alábbiakban részletesen ismertetett módon lehasítjuk, b—1) művelet: az R4 helyén szereplő amin-védőcsoport 2o lehasítása E műveletet abban az esetben alkalmazzuk, ha az R4 helyén szereplő amin-védőcsoport a védőcsoport lehas 'tása során kémiailag másképp viselkedik, mint az R1 helyén szereplő acilcsoport, másszóval az amin- 25 védőcsoportot lehasítjuk, de ugyanakkor az R' helyén szereplő acilcsoport az amin-védőcsoport lehasítása közben nem hasad le. E reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre, így például katalitikus redukció útján, alkálifémmel folyé- 30 kony ammóniában, savval, cinkkel és savval, bázissal, hidrazinnal vagy más, hasonló reagensekkel. E módszerek közül az előnyös módszert az R4 helyén szereplő amin-védőcsoport jellege, valamint az R‘ helyén szereplő acilcsoportnak az amin-védőcsoporttól eltérő 35 kémiai jellege alapján a fentiek szerint választjuk ki. Az amin-védőcsoport lehasítására fent említett módszerek közül a legkényelmesebb és leggyakrabban alkalmazott módszer a savas módszer, amelyet az alábbiakban ismertetünk: 40 A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint e reakciót valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, ecetsavban, vízben vagy más hasonlókban, valamely szervetlen vagy szerves sav, mint például trifluor-ecetsav, hangyasav, 45 p-toluolszulfonsav, sósav, brómhidrogénsav vagy más, hasonlók jelenlétében végezzük, és a reakcióelegyhez előnyösen anizolt is adunk. A fentiekben példaként felsorolt savak közül a trifluor-ecet savat és hangyasavat oldószerként is alkalmazhatjuk. 50 A reakciót általában a jeges hűtőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, b—2 művelet: az Rj és R3 helyén szereplő védett karboxilcsoport védőcsoportjának lehasítása A védett karboxilcsoport védőcsoportját önmagában 55 ismert, például hidrolízis vagy redukció útján, vagy más, hasonló módon hasítjuk le; e módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1) Hidrolízisen itt általánosan szolvolízist értünk, így például acidolízist, alkoholízist, aminolízist, hidrazinolí- 60 zist és más, hasonlókat. A hidrolízist előnyösen valamely sav, vagy bázis jelenlétében végezzük. Az e célra alkalmas savak lehetnek szervetlen savak (például sósav, brómhidrogénsav, kénsav és más, hasonlók), 65 szerves savak (például hangyasav, ecetsav, trifluór-2
