185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 185 977 2 22. példa 1,36 g 7-ACA-t elkeverünk 0,36 g vízzel és 1,32 g 2-dimetil-amino-karbonil-metil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazollal, és hozzáadunk 6,5 ml acetonitrilt. Az elegyhez csepegtetőtölcséren keresztül, -20 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 5,04 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk, majd a tölcsért átmossuk 1,5 ml acetonitrillel. A reakcióelegyet 5 percen át, keverés közben 10 °C-on tartjuk, majd 40 °C-os fürdőre helyezzük, és 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot jéggel lehűtjük, pH-értékét tömény vizes ammónium-hidroxiddal 4.1- re állítjuk be, 10 ml hideg víz hozzáadása után. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1.82 g (87,6%) 7-amino-3-(2-dimetil-amino-karbonil-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): /3-laktam 1790 cm'1 NMR spektrum (D2Ó + CF3COOD) <5 ppm: 3,05(s,3H), 3,15(3H,s), 3,81(2H,s), 4,54(2H,széles), 5,19(lH,d,J= =5Hz), 5,31(lH,d,J=5Hz) 23. példa A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, de 0,41 g 7-ACA-t, 0,11 g vizet, 2,4 ml acetonitrilt, 0,46 g 2-(2- -acetoxi)-etil-tio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 1,51 g 7- -amino-3-[2-(2-acetoxi)-etil tio-l,3,4-tiadiazoI-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): /3-laktám 1795 cm'1; észter 1740 cm'1 MMR spektrum (D20 + CF3COOD) 6 ppm: 2,08(s,3H), 3,53(2H,t,J=6Hz), 3,79(2H,s), 4,18-4,79(4H,m), 5,19(lH,d,J=5Hz), 5,30(lH,d,J=5Hz) 24. példa A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, de 1,36 g 7-ACA-t, 0,36 g vizet, 8,0 ml acetonitrilt, 1,54 g 2-etoxí-karbonil-metil-tio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 5,04 g difoszforil-tetrakloridot használunk, 2,06 g (91,8%) 7-amino-3-(2-etoxi-karbonil-metíl-tio-l,3,4-tíadiazol-5- -il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): /3-laktám 1800 cm'1; észter 1730 cm'1 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) ô ppm: l,27(3H,t, J=7Hz), 3,79(2H,s), 4,07(2H,s), 4,26(2H,q,J=7Hz), 4,46(2H,széles), 5,20(lH,d,J=5Hz), 5,30(lH,d,J=5Hz). 25. példa A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, de 0,68 g 7-ACA-t, 0,20 g vizet, 5,0 ml acetonitrilt, 0,87 g 2-(2- -szulfo)-etil-tio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-nátriumsót és 2.83 g difoszforil-tetrakloridot használunk. 1,04 g (84,5%) 7-amino-3-[2-(2-szulfo)-etil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): /3-laktám 1790 cm'1 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) ő ppm: 3.2— 3,9(4H,m), 3,80(2H,s), 3,39(2H, széles), 5,19(1H, d,J=5Hz), 5,31(lH,d,J=5Hz) 26 példa 8 ml acetonitrilben feloldunk 1,64 g 7-amino-cefalosporánsav-terc-butil-észtert. Az oldathoz 0,36 g vizet adunk, majd hozzácsepegtetünk 0,75 g 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazoIt, és az oldatot lehűtjük. 5,03 g difoszforil-tetrakloidot csepegtetünk hozzá, —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, az oldatot 3 percen át keveijük, vízfürdőn 40 °C-ra melegítjük, majd 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot jéggel lehűtjük, és pH-értékét tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,0-re állítjuk be, miután hozzáadunk 10 ml jeges vizet. A csapadékot kiszűrjük. 1,34 g (81,7%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 19. példa terméke IR illetve NMR spektrumának. 27 példa 12,59 g difoszforil-tetrakloridot lehűtünk -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékletre, majd keverés közben, ezen a hőmérsékleten 0,90 g vizet adunk hozzá. Az elegyet felmelegítjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt majd 1,36 g 7-ACA-t. A kapott elegyet 40 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percen keresztül. Az oldatot jéggel hűtjük, majd hozzáadunk 100 ml acetonitrilt és 10 ml vizet, és pH-ját trietil-amin fokozatos hozzáadásával 5,5-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,05 g (tisztaság: 62,5%, kitermelés: 60,7%) 7-amino-3-[l-(2-N,N- dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példa szerinti vegyület megfelelő spektrumainak. 28. példa 10 ml acetonitrilben 1,89 g 7-amino-3-(2-karboxi-benzoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk. Hozzáadunk 0,52 g vizet, majd -50 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 7,24 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk az elegyhez. Ezután az elegyet mintegy 5 perc alatt 0 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt. A kapott elegyet 45 percen át 30 °C-on tartjuk, majd keverés közben lehűtjük. Hozzáadunk 100 ml acetonitrilt, majd 10 ml vizet, és pH-értékét trietil-aminnal 5,4-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,46 g (tisztaság: 77,9%, kitermelés: 90,8%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példa terméke IR illetve NMR spektrumának. 29. példa A 28. példa szerint járunk el, de 1,65 g 7-amíno-3- -(3-karboxi-propionil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat használunk a 7-amino-3-(2-karboxi-benzoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav helyett. így 2,57 g (tisztaság: 76,7%, kitermelés: 93,4%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em~4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megegyezik a 17. példában kapott tennék IR illetve NMR spektrumával. 30. példa 76,1 g foszfor-oxi-kloridhoz 75 ml étert adunk, majd az elegyhez keverés közben, -30 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk- 8,94 g vizet. Ezután az elegyet 15 percen át -20 °C és -15 °C közötti hőmérsék-9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
