185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 185 977 2 létén keverjük. Az oldatot félmelegítjük szobahőmérsékletre, majd a hidrogén-kloridot és az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 67,0 g színtelen, tiszta DCPA-t kapunk. 5,63 g 7-ACA-t és 4,5 g 5-merkapto-l-(2-N,N- dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt 32 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd jeges hűtés mellett hozzáadjuk a fenti módon előállított DCPA 67,0 g-ját. Ezután az elegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd a reagáltatást 60 percen át 30 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk. Az oldatot lehűtjük -20 °C-ra, és hozzáadunk 100 ml etanolt majd 750 ml metilén-kloridot. A kivált port kiszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, és szárítjuk. 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk, enyhén sárgásbarna por formájában (tisztaság: 68,5%, kitermelés: 81,6%). A termék IR és NMR spektruma megfelelt a 3(1) példa terméke IR illetve NMR spektrumának. 31. példa 6 ml acetonitrilben 1,16 g pivaloil-oxi-metil-7-amino-3- -acetoxi-metil-cef-3-em-4-karboxilátot és 0,69 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amíno-etil)-lH-tetrazolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett 4,45 g DCPA-t adunk, majd a kapott oldatot keverés közben 40 percen át 30 °C-on tartjuk. Az oldathoz 15 ml acetonitrilt adunk, majd hozzáadjuk hidrogén-klorid éteres oldatát. A kivált port kiszűrjük, és 20 ml hideg vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját 40%-os vizes kálium-karbonát oldattal 7,5-re állítjuk be, és 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos réteget vízzel mossuk magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A koncentrátumhoz éteres hidrogén-klorid oldatot és étert adunk, éterrel mossuk és szárítjuk. 1,42 g (82,7%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5- -il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-dihidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr): cm'1: 3360, 2940, 2660, 1780, 1746 NMR spektrum (d«-DMSO-D20) ô ppm: l,17(9H,s, -CH3x3), 3,00(6H,s,N-CH3x2), 3,79(2H,CH2), 3,87(2H, -CH2), 4,36(2H,CH2), 4,86(2H,CH2), 5,10(lH,d,J= =5Hz,C6-H), 5,26(lH,d,J=5Hz,C7-H), 5,85(2H,ABq, J=7Hz,CH2) 32. példa 7 ml acetonitrilben 1,31 g 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-acetil-metil-észtert és 0,90 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett 5,92 g DCPA-t adunk, majd az oldatot 40 percen át 30 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 15 ml acetonitrilt és hidrogén-klorid-éteres oldatát, majd étert adunk, és a kivált port kiszűrjük, és a 31. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 1,72 g (83,9%) 7-amino-4-[l-(2-N,N-dimetil-amjno-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbo-xilát-dihidrogén-kloridot kapunk. IR spektrum (KBr) cm'1: 3380, 2900, 2670, 1780, 1724, 1625 NMR spektrum (D20) ő ppm: 2,24(3H,s,COCH3), 3,05 (6H,s,N/CH3/2), 3,84(2H,t,J=6Hz,-CH2N), 3,89(2H, s,2,-CH2), 4,40(2H,s,3-CH2), 4,95(2H,t,J=6Hz,-CH2 N), 4,99(2H,s,-OCH2CO-), 5,17(lH,d,J=5Hz,C«-H), 5,35(lH,d,J=5Hz, C7-H) 33. példa 1,16 g l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxiláthoz és 0,78 g 5-merkapto-l(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolhoz 5 ml acetanitrilt adunk, és az elegyhez keverés közben, jéghűtés mellett hozzáadunk 3,7 g DCPA-t, majd a reagáltatást 40 percen át, keverés közben 30 °C-on folytatjuk. Az oldatot ezután a 32. példában ismertetett módon kezeljük. 1,39 g (80,9%) l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-7-amino-3-[l-(2-N,N- dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karboxilát-dihidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr): cm'1: 3380, 2860, 2650, 1783, 1763, 1623 NMR spektrum (d«-DMSO) <5 ppm: l,28(3H,t,J=7Hz,-CH3), 1,55 és 1,59(3H,dd,J=5Hz,-CH3), 3,08(6H,s,-N/CH3/2), 3,87 (2H ,t, J=6Hz ,-CH2N), 3,90(2H,s,2--CH2), 4,27(2H,s,J=7Hz,-CH2OCO-), 4,34(2H,s,3--CH2), 4,97 (2H,t, J=6Hz ,-CH2N), 5,17(lH,d,J=5Hz, C6-H), 5,33(lH,d,J=5Hz,C7-H), 6,60-7,00(lH,m,-C02 CH) 34. példa 1,36 g 7-ACA-t, 2,20 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt és 1,44 g metanolt elkeverünk egymással, és az elegyhez 6,5 ml acetonitrilt adunk. Az elegyet -40 °C és -35 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 11,32 g difoszforil-tetrakloridot, és a csepegtetőtölcsért átmossuk 1,5 ml acetonitrillel. Az oldatot 15 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a keverést 40 percen át 30 °C-on folytatjuk. Az oldatot ezután a 18(1) példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 2,30 g (tisztaság: 76,1%, kitermelés: 83,0%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A tennék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példa terméke IR illetve NMR spektrumának. Referenciapélda 15 ml metilén-kloridhoz és 10 ml vízhez 514 mg 7- -amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5- -il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-acetil-metil-észter-dihidrokloridot és 168 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet keverjük, majd elkülönítjük. A metilén-kloridos réteget kálcium-klorid felett szárítjuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot lehűtjük -25 °C-ra, majd hozzáadjuk 4-klór-3-oxo-butiril-klorid 1,54 mmólos metilén-kloridos oldatának 2,0 ml-ét. Az oldatot -20 °C és -15 °C között 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 380 mg tio-karbamidot és 5 ml dimetilacetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Vizet adunk hozzá, a vizes réteg pH-értékét metilén-kloriddal 6,0-ra állítjuk be. A vizes réteget csökkentett nyomáson Ievegőtlenítjük, majd Amberlite XAD—2 (120 ml) oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 120 ml 0,01 n vizes sósav-oldattal és acetonitril és 0,01 n vizes sósav-oldat 5:95 térfogatarányú elegyével végezve. A kívánt terméket tartalmazó eluátumot, amit vékonyrétegkromatográfiával választunk ki, betöményítjük, pH- ját 6,0-ra állítjuk be, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, és hidrogén-klorid éteres oldatát adjuk hozzá. A kivált porszerű anyagot kiszűijük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
