185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 185 977 2 4. példa (1) 8,0 ml nitrometánt elkeverünk 1,36 g 7-ACA-val és 1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazollal, és az elegyhez keverés közben, -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,07 g DCPA-t. Ezután a reakciót 40 °C-on, 25 percen át hagyjuk előrehaladni, majd az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 25 ml n-propanolt, végül az elegyet 15—20 °C-on 30 percen át keverjük. Az oldatot újból lehűtjük 5—10 °C-ra és hozzáadunk 150 ml metilén-kloridot. Az elegyet körülbelül egy órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűijük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 2,77 g (nagynyomású vékonyréteg kromatográfiás módszerrel meghatározva tisztasága 77,0%, kitermelés: 93,1%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk fehét por formájában. A termék NMR és IR spektruma megegyezik a 3. példa (1) lépésben megadottal. (2) Az (1) lépésben megadott módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8,0 ml nitrometán helyett 8,0 ml etil-acetátot használunk. 2,72 g (tisztaság nagynyomású folyadék kromatográfiás módszerrel meghatározva: 76,8%, kitermelés: 91,2%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavdihidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megegyezik a 3 (1) példában kapott termék spektrumával. 5. példa 1,36 g 7-ACA és 1,54 g 2-etoxi-karbonil-metil-tio-5- -merkapto-l,3,4-tiadiazol elegyéhez 8,0 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyet lehűtjük -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékletre, és keverés közben hozzácsepegtetünk 5,40 g DCPA-t. Eltávolítjuk a külső hűtőfürdőt, a reakcióelegyet öt percen át keverjük, majd 40 °C-on 20 percen át folytatjuk a keverést. Az oldatot 10 ml jeges vízbe öntjük, amelynek pH-értékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,4-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 2,08 g (92,7%) 7- -amino-3-[(2-etoxi-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-5- -il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk sárga por formájában. IR spektrum (KBr): cm'1 3420, 3150, 3000, 1800, 1733, 1620, 1535 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) <r:l,26(3H,t,J= =7Hz,-CH3), 3,78(2,H,s,3-CH2), 3,90—4,60 (6H,m,CH2,x3), 5,18(lH,d,J=5Hz,C6-H), 5,20(lH,d,J= =5Hz,C7-H). 6 6 példa Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 0,680 g 7-ACA-t, 0,900 g 5-merkapto-2-morfolino-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazolt, 4,0ml acetonitrilt és 2,70 g DCPA-t használunk. 1,02 g (83,3%) 7-amino-3-[(2-morfolino-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk, vörösesbarna porszerű anyag formájában. IR spektrum (KBr): cm"1 3420, 3140, 2900, 1785, 1620, 1535 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) ő: 3,72 és 3,79(10H, két s vonal, 2-CH2 és morfolin, 4,26 és 4,56(2H,ABq, J=14Hz, 3-CH2), 4,31(2H,s,-S-CH2CO-), 5,17(lH,d,J= = 5HZMC6-H), 5,32(lH,d,J=5Hz,C7-H). 7 példa 0,570 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol-nátriumsó-dihidrát és 0,680 g 7-ACA elegyéhez 3,5 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez külső fürdővel végzett hűtés és keverés közben, -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 1,64 g difoszforil-tetrakloridot adunk. Ezt követően 2,29 g DCPA-t adunk az elegyhez, majd 0,5 ml acetonitrilt. Az oldatot 5 percen át -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, felmelegítjük 25 °C-ra, majd 40 percen át keverjük. Ezután jeges vízre öntjük az oldatot, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Az elegy pH-értékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,0-re állítjuk be, és a kivált csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel majd acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,732 g (89,3%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. A termék NMR spektruma összhangban van egy autentikus minta NMR spektrumával. 8. példa 14.8 g DCPA-t lehűtünk 14 °C-ra majd hozzáadunk 1,59 g 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt. Adagolás közben a hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik, és a hozzáadott anyag beoldódik. Az oldathoz 6,0 ml acetonitrilt adunk, és az oldatot 15 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 2,72 g 7-ACA-t és 10,0 ml acetonitrilt. Ezután az elegyet 30 percen át 25—27 °C-on keverjük. Az oldatot 80 g jeges vízbe öntjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Az oldat pH- értékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal 4,0-re állítjuk be, majd jeges hűtés mellett 1,0 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, 50 ml hideg vízzel majd acetonnal mossuk, szárítjuk, és így 2,40 g 7-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): cm'1 3470, 3120, 2980, 1795, 1620, 1540 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) ő: 2,90(3H,s,-CH3), 3,80(2H,s,2-CH2), 4,33 és 4,70(2H,ABq,J= =14Hz,3-CH2), 5,19(lH,d,J=5Hz6-H), 5,30(lH,d,J= =5Hz,C7-H) 9. példa 14.9 g DCPA-t lehűtünk 0°C-ra, és keverés közben hozzáadunk 1,84 g 2-merkapto-benzotiazolt és 8,0 ml acetonitrilt. A kapott oldathoz 2,72 g 7-ACA-t és 10,0 ml acetonitrilt adunk, és az elegyet 40 percen át 15—17 °C-on keverjük, majd lehűtjük -20 °C-ra, és hozzácsepegtetünk 40 ml etanolt. Az oldathoz keverés közben, 10 °C körüli hőmérsékleten 300 ml étert adunk, a kivált csapadékot 30 perc múlva kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk: 5,26 g mennyiségben a kívánt vegyület hidrokloridját kapjuk. 5,15 g terméket 80 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzió pH-értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 4,0-ra állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,17 g (95,3%) 7-amino-3-[(benzotiazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): cm'1 330U, 3140, 3000, 2600, 1795, 1620, 1545 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) ő: 3,88(2H,s,2- -CH2), 4,62 és 4,91(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2), 5,34 (2H,s,C6-H és C7-H), 7,40—8,15(4H,m,l,2-fenilén). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
