185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 185 977 2 10. példa 0,946 g 7-amino-3-(2-karboxi-benzoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavhoz és 0,32 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolhoz 3,5 ml acetonitrilt adunk, és az elegyet jeges-vizes fürdőn lehűtjük, majd csepegtetőtölcséren keresztül, keverés közben hozzáadunk 3,71 g DCPA-t, és a tölcsért 1,0 ml acetonitrillel öblítjük. A külső hűtőfürdőt elmozdítjuk, és a reakcióelegyet felmelegítjük 0 °C-ra, miközben a kiindulási anyagok feloldódnak. Az oldatot 14—16 °C-on 40 percen át keveijük, majd jéggel hűtjük és jeges vízbe öntjük. Ezután az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A csapadékot kiszűrjük, 10 ml vízzel mossuk, és a szűrleteket összegyűjtjük, majd a pH-t 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,0-re állítjuk be. A kivált port szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,710 g (86,5%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. A termék IR és NMR spektruma jó egyezést mutatott egy autentikus minta megfelelő spektrumaival. 11. példa 0,786 g 7-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil-cef-3-em-4- -karbonsavhoz és 0,56 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolhoz 3,5 ml acetonitrilt adunk, és az elegyet lehűtjük -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre, majd csepegtetőtölcséren, keverés közben hozzáadunk 4,05 g DCPA-t és a tölcsért átmossuk 1,0 ml acetonitrillel. Amint a belső hőmérséklet 0 °C-ra emelkedett és a kiindulási anyagok feloldódtak, az oldatot 28—32 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre. A lehűtött oldathoz 10 ml etanolt csepegtetünk. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután hozzáadunk 75 m metilén-kloridot, a kivált, porszerű anyagot kiszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 1,37 g (tisztaság: 78,0%, nagynyomású folyadék kromatográfiás módszerrel meghatározva, kitermelés: 93,3 %) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk fehér por formájában. A termék IR és NMR spektruma megegyezik a 3(1) példa termékének megfelelő spektrumaival. 12. példa 1,64 g 7-amino-cefalosporánsav terc-butil-észter és 0,64 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol elegyéhez 7,0 ml acetonitrilt adunk, majd az oldathoz csepegtetőtölcséren keresztül 7,4 g DCPA-t adunk, keverés és hűtés közben, -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, végül a tölcsért 1,0 ml acetonitrillel átmossuk. Az oldatot 40 percen át 14—16 °C-on keverjük, majd a továbbiakban az 1. példában részletesen ismertetett módon dolgozzuk fel. 1,36 g (83%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel egy autentikus minta megfelelő spektrumainak. 13. példa 1,36 g 7-ACA és 0,92 g 4-metil-2-tio-uracil elegyéhez 6,5 ml acetonitrilt, majd az elegyhez 5,4 g DCPA-t adunk, majd a csepegtetőtölcsért 1,5 ml acetonitrillel átmossuk. A reakcióelegyet 20 percen át 40 °C-on keverjük. Az oldatot jéggel lehűtjük és 10 ml jeges vízbe öntjük, melynek pH-értékét 25%-os vizes ammónium-hídroxid oldattal 4,0-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,63 g (92%) 7-amino-3-[(4-metil-uracil-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk iszapsárga por formájában, j- IR spektrum (KBr): cm-1 3400(sh), 3950, 1780, 1645, 1400, 1350 NMR spektrum (D20 + CF3COOD): 2,54(3H,s,-CH3), 3,84(2H,s,2-CH2), 4,60(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2), 5,21 (lH,d,J=5Hz, C«-H), 5,31(lH,d,J=5Hz,C7-H), 6,64 10 (lH,s, >H). 14. példa 0,826 g 7-amino-3-(3-karboxi-propionil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav és 0,32 g 5-merkapto-l-metil-lH-tet- 15 rázol elegyéhez 4,0 ml acetonitrilt adunk, majd hozzácsepegtetünk 3,71 g DCPA-t, hűtés közben -5 °C és O °C közötti hőmérsékleten, és a csepegtetőtölcsért 0,5 ml acetonitrillel átöblítjük. Az elegyet változatlan hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot további 45 percen át 14—15 °C-on keverjük. A kapott reakcióelegyet jéggel lehűtjük és jeges vízre öntjük, amelyet egy éjszakára hűtőszekrénybe helyezünk, és pH-értékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,0-re állítjuk be. A kivált port kiszűrjük, vízzel majd acetonnal mossuk, szárítjuk. 0,722 g (88,0%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel egy autentikus minta megfelelő spektrumainak. 30 75. példa 14,9 g DCPA-hoz keverés közben, 10 °C-os hőmérsékleten 1,66 g 2-merkapto-benzoazolt, 18 ml acetonitrilt és 2,72 g 7-ACA-t adunk, és a reagáltatást 40 percen át 15—17 °C-on folytatjuk. Az oldatot jéggel lehűtjük, és 35 120 g jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűqük, négyszer 20 ml vízzel majd acetonnal mossuk és szárítjuk. 3,35 g (92,3%) 7-amino-3-[(benzoxazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Analízis eredmények a Ci5H,3N3S204 x 0,3H2O 40 összegképlet alapján: számított: C = 48,85%, H = 3,72%, N = 11,39%; talált: C = 48,83%, H = 3,59%, N= 11,27%. NMR spektrum (D20 + CF3COOD) ő: 3,88(2,Hs,2- CH2), 4,75(2H,s,3-CH2), 5,30(2H,s,C6-H és C7-H), 45 7,50—7,90(4H,m,l,2fenilén) Iá példa 8,0 ml acetonitrilben 1,36 g 7-ACA-t és 1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt szusz- 50 pendálunk, majd 0,40 g vizet adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet -40 °C-ra hűtjük keverés közben, és -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 5,67 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk hozzá. A csepegtetés befejeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet körülbelül 5 55 perces keverés után 40 °C-os fürdőre helyezzük, majd ott keverjük 20 percen át. Az oldatot lehűtjük, majd hozzáadunk 6,0 ml 5,5 mól/liter sósav-koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatot és 150 ml étert. A kivált porszerű anyagot kiszűrjük, majd acetonitril és éter elegyével vé- 50 gül éterrel mossuk. Szárítás után 3,32 g (tisztaság: 65,6%, kitermelés: 95,0%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr): j3-laktám 1780 cm'1 65 20 25 7
