185976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propoxi-fenil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

185 976

Az első lépésben egy IV általános képletű vegyületbe O-alkilezéssel egy -CH2-RX általános képletű csoportot — ebben a képletben Rx olyan csoportot jelent, amely primer aminnal 2-amino-l-hidroxietilcsoport keletkezése közben reagál — visszük be és így a megfelelő II általá- 5 nos képletű vegyületet kapjuk; ebben a képletben Rx, Z,

Y, n, R, és R2 jelentése a fenti.

A második lépésben egy II általános képletű vegyületet egy megfelelő ül általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ebben a képletben A, X és R jelentése a fenti. ^ q

Az O-alkilezést az analóg éterek előállítására ismert módon végezhetjük. A IV általános képletű vegyületet előnyösen anionos formában reagáltatjuk.

Az aminálási reakciót az analóg 3-amino-2-hidroxi-propoxiaril-vegyületek előállítására alkalmas hagyó- 15 mányos módon végezhetjük. Például Rx jelenthet egy-CÍI^CH2 képletű csoportot vagy ennek származékát, például egy -CH(OH)-CH2L klóratomot, brómatomot vagy egy Ry-S02-0- általános képletű csoportot jelent, 20 ahol Ry fenil, tolil- vagy rövidszénláncú alkilcsoport. L jelentése különösen klóratom. A reakciót előnyösen etanolban vagy egy megfelelő éterben, például dioxánban végezzük. Adott esetben az amin feleslegét is használhatjuk oldószerként. A fentitől eltérő módon a reakciót öm- 25 ledékben is végezhetjük. A megfelelő reakcióhőmérséklet 20 és 200 °C között van, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, ha oldószer is van jelen.

A találmány szerinti vegyületek létezhetnek szabad formában, azaz bázisként, vagy só formájában. A talál- 30 mány szerinti vegyületek szabad sóvá, például savaddíciós sóvá alakíthatók, és a sók bázissá alakíthatók hagyományos módon. A savaddíciós só képzésére megfelelő sav többek között a sósav, malonsav és fumársav.

A találmány szerinti vegyületekben például a 3-amino- 35 -propoxi-oldallánc 2-helyzetü szénatomja aszimmetrikusan szubsztituált. A vegyületek racém formában vagy az egyes optikai izomerek formájában fordulhatnak elő. A 3-amino-propoxi-oldallánc ezen aszimmetrikus szubsztituált szénatomja az előnyös optikai izomerben S konfigu- 40 rációjú. Az egyes optika izomereket hagyományos módon állíthatjuk elő, így például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemát sók optikailag aktív savakkal végzett frakcionált kristályosításával.

A kiindulási anyagokat hagyományos módon állíthat- 45 juk elő.

Egy Illa általános képletű vegyületet — ebben a képletben A és R jelentése a fenti — például egy V általános képletű megfelelő vegyület — ebben a képletben A jelentése a fenti — és egy megfelelő VI általános képletű ve- 50 gyület reakciójával állíthatunk elő; ebben a képletben R jelentése a fenti, és R’ egy karbonsavszármazék funkciós maradéka.

Egy VI általános képletű vegyületet például egy megfelelő VII általános képletű vegyület — ebben a képlet- 55 ben R jelentése a fenti — és egy VIII általános képletű vegyület — ebben a képletben R’ jelentése a fenti, és R” szintén egy karbonsavszármazék fiinkciós maradéka — a reakciójával állítjuk elő.

így, egy Vm általános képletű vegyület egy bifunkciós 60 karbonsavszármazék, például foszgén, karbonildiimidazol vagy egy szénsavészter, például dietilkarbonát, feniletilkarbonát, difenilkarbonát vagy klórhangyasav-fenilészter. Az R’ és R” csoportok előnyösen különbözőek.

Egy nib általános képletű vegyületet — ebben a képletben A és R jelentése a fenti — például egy megfelelő IX általános képletű vegyület reakciójával állíthatunk elő — ebben a képletben R jelentése a fenti és R’” egy alkohol funkciós maradéka, például etil- vagy fenilcsoport.

Egy IX általános képletű vegyületet például egy X általános képletű vegyület megfelelő észterezésével állíthatunk elő — ebben a képletben R’” jelentése a fenti — egy megfelelő XI általános képletű savval — ebben a képletben R jelentése a fenti — vagy annak egy reakcióképes származékával, így savkloriddal vagy -anhidriddel végzett reakcióban.

Ha a Illa vagy IHb általános képletű vegyületekben a fenilcsoporthoz potenciálisan érzékeny csoportok, így hidroxil- vagy aminocsoportok kapcsolódnak, a fenti reakciókat ezen csoportok védett formájának jelenlétében, így például hidroxilcsoport helyett benzilcsoport, aminocsoport helyett acetamidocsoport jelenlétében végezzük, és a megfelelő ül általános képletű vegyületek előállítására a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Egy IV általános képletű vegyület — ebben a képletben Y, Z, n, R, és R2 jelentése a fenti — például a következő módszerek közül egy vagy több alkalmazásával állítható elő (ha egy, a következőkben leírt vegyület a Z szubsztituenshez viszonyítva para-helyzetben védett hidroxilcsoportot tartalmaz, a megfelelő IV általános képletű vegyület a védőcsoport szokásos módszerekkel végzett eltávolításával, például palládium-szénnel vagy savas hidrolízissel állítható elő).

A) Egy IV általános képletű vegyület előállítása, melyben Z oxigénatomot jelent

AA) Egy XII általános képletű vegyületet — ebben a képletben X védőcsopofl:, például benzil-, metil- vagy tetrahidropiranil-, előnyösen benzilcsoport — a hidroxilcsoportján megfelelően éteresíthető például egy Hal(CH2)„-Y-R2 vegyület egyenértéknyi mennyiségével — ebben a képletben R2, Y és n’ jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — előnyösen iners oldószerben, így például acetonban, és bázis, például káliumkarbonát jelenlétében reagáltatva, és a keletkező éterről a védőcsoportokat eltávolíthatjuk, á rúkor egy IVaa általános képletű vegyületet kapunk; ebben a képletben R2 és Y jelentése a fenti, és n’ jelentése 2 vagy 3.

Egy rVfea általános képletű vegyületet monoklórozhatunk, monobrómozhatunk vagy -jódozhatunk, és így olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a hidroxilcsoporthoz orto-helyzetben klór-, bróm- vagy jódatom van.

Egy IVaa általános képletű vegyület hidroxilcsoportját éteresíthetjük is, és így egy megfelelő 3—5 szénatomos béta, gamma-alkeniloxicsoportot vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkeniloxicsoportot tartalmazó vegyületet kapunk, és a keletkezett éter Claisen átrendeződésével a megfelelő orto-szubsztituált fenolt állítjuk elő, melyet ha cikloalkenilcsoporttal orte-szubsztituált, hidrogénezünk, így olyan IV általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben Rx a hidroxilcsoporthoz orto-helyzetben 3—5 szénatomos béta, gamma-alkenilcsoportot vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.

Egy IVaa általános képletű vegyületet egy alkalmas savkloriddal Friedel-Crafts körülmények között acilezhetünk, vagy nitrálhatunk egy megfelelő IV általános képletű vegyületté, melyben R, a hidroxilcsoporthoz ortohelyzetben levő 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent.

4