185976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propoxi-fenil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

185 976

AB) Egy XII általános képletű vegyületet a hidroxilcsoporthoz orto-helyzetben monoklórozhatunk, -brómozhatunk vagy -jódozhatunk. A keletkező vegyidet hidroxilcsoportját éteresíthetjük is, és a keletkezett éterről a védőcsoportot enyhe körülmények között eltávolítva a megfelelő IV általános képletű vegyületet kapjuk, melyben R, a hidroxilcsoporthoz meta-helyzetben levő klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

AC) Egy XII általános képletű vegyületet egy megfelelő acilkloriddal Friedel-Crafts körülmények között acilezhetünk, vagy nitrálhatunk a hidroxilcsoporthoz ortohelyzetben levő 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy nitrocsoportot tartalmazó vegyületté. A keletkezett vegyületben a hidroxilcsoport lehet éteresítve is, és ha a kapott vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, olyan megfelelő IV általános képletű vegyületet kapunk, melyben Ri a hidroxilcsoporthoz meta-helyzetben 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent.

AD) Egy IVab általános képletű vegyületet — ebben a képletben n’, Y és R2 jelentése a fenti — (például a fenti AA) — AC) eljárás szerint állítjuk elő) Bechamps szerint egy megfelelő IVac általános képletű vegyületté redukálhatunk; ebben a képletben n’, Y és R2 jelentése a fenti. Egy IVac általános képletű vegyületet olyan IV általános képletű vegyületté acilezhetünk, melyben R, 1—5 szénatomos alkanoilaminocsoportot jelent. Egy IVac általános képletű vegyületet klórhangyasav-alkilészterrel is reagáltathatunk, és olyan megfelelő IV általános képletű vegyületet kapunk, melyben Rí alkoxicsoportjában 1—4 szénatomos alkoxikarbonilamino-csoportot jelent.

AE) Egy IVad általános képletű vegyületben — ebben a képletben n’, Y és R2 jelentése a fenti — (például a fenti AA) vagy AB) eljárás szerint állítjuk elő) a hidroxilcsoportot alkalmasan védhetjük, és így egy XIII általános képletű vegyületet kapunk — ebben a képletben X, n’, Y és R2 jelentése a fenti —, és ezt követően a XIII általános képletű vegyületet egy Grignard-típusú reakcióban, például lítiummal olyan megfelelő vegyületté alakítunk, melyben a brómatomot 1—4 szénatomos alkilcsoport,

3—5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport helyettesíti. Más esetben egy XIII általános képletű vegyületet a megfelelő ciano-származékká alakíthatunk például réz(I)-cianiddal dimetilformamidban, és kívánt esetben a cianocsoportot karboxilcsoporttá hidrolizálhatjuk, és azt követően a karboxilcsoportot például fluorozással trifluormetilcsoporttá alakíthatjuk. A ciano-származékot hidrolizálhatjuk is egy olyan megfelelő vegyületté, amelyben a cianocsoport helyén karbamoilcsoport van. Kívánt esetben ezt a karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületet Hofman lebontással a megfelelő amino-származékká alakíthatjuk, és ezt az aminoszármazékot például 2,5-dimetoxifuránnal olyan megfelelő vegyületté alakíthatjuk, melyben az aminocsoportot pírról-1-il-csoport helyettesíti. Kívánt esetben az amino-származékból előállíthatjuk a megfelelő diazóniumsót, például salétromsavval, és ezt a diazóniumsót például vízben káliumfluoriddal reagáltatva olyan vegyülethez jutunk, melyben az azocsoportot fluoratom helyettesíti. Más esetben a diazóniumsót vizes savközegben a megfelelő hidroxi-vegyületté alakíthatjuk, és ebből a hidroxivegyületből éteresítéssel olyan megfelelő vegyületet kapunk, melyben a hidroxilcsoportot 1—4 szénatomos alkoxicsoport helyettesíti.

B) Olyan IV általános képletű vegyület előállítása, melyben Z kémiai kötést jelent

BA) Egy XIV általános képletű vegyületet — ebben a képletben X jelentése a fenti — (melyet például egy megfelelő fenol védésével állítunk elő) egy megfelelő Hal-(CH2)!,2-CO-Har általános képletű vegyülettel Prieto del-Crafts körülmények között acilezhetünk — ebben a

képletben Hal és Hal’ 17 és 53 közötti atomszámú halogénatomot, előnyösen brómot jelent —, és a keletkezett acil-származékot a megfelelő XV általános képletű vegyületté redukálhatjuk; ebben a képletben X és Hal je- 1Q lentése a fenti.

Egy XV általános képletű vegyületet a benzilalkohol vagy benzilmerkaptán alkálifémsójával reagáltathatunk, és a keletkezett benziléterről vagy -tioéterről a védőcsoportot eltávolítjuk, és ezt követően éter- vagy tioéter- 15 hasítással a megfelelő IVba általános képletű vegyületet kapjuk, melyben Y jelentése a fenti.

BB) Egy XIV általános képletű vegyületet egy megfelelő XVI általános képletű vegyületté haloformilezhetünk; ebben a képletben X jelentése a fenti és Hal” klór-20 vagy brómatomot jelent.

Egy XVI általános képlett' vegyületet a védőcsoport eltávolításával a megfelelő hidroxi-származékká alakíthatunk és a kapott hidroxi-vegyületet tiokarbamid alkálifémsójával reagáltatva a hidroxilcsoporthoz meta-hely- 25 zetben tiokarbamoilmetilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületet kapunk. A tiokarbamoilmetilcsoportot ezt követően enyhén bázikus körülmények között, ammóniával a megfelelő IVbb általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk.

30 BC) Egy XVI általános képletű vegyületet például nátrium-hidroxid oldattal egy megfelelő XVII általános képletű vegyületté hidrolizálhatunk; ebben a képletben X jelentése a fenti.

BD) Egy XV vagy XVI általános képletű vegyületet 35 éterré vagy tioéterré alakíthatunk, melyről a védőcsoportot eltávolítva egy IVbc általános képletű vegyületet kapunk; ebben a képletben Y jelentése a fenti, n” jelentése 1, 2 vagy 3 és R2 jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R2 fentebb megadott jelentésével.

40 BE) Egy IVba, IVbb vagy IVbc általános képletű vegyületet, mely a hidroxilcsoporthoz orto-helyzetben monoklórozhatunk, -brómozhatunk vagy -jódozhatunk, és így olyan megfelelő IVbd általános képletű vegyületet kapunk, melyben n”, R2 és Y jelentése a fenti.

45 BF) Egy XVni általános képletű vegyületet — ebben a képletben n”, X, Y és R2 jelentése a fenti — (melyet például, a fenti BA) — BE) eljá rás szerint állíthatunk elő és amelyben szükség esetén a hidroxilcsoportot védjük) brómatomját az AE) eljárás alatt a XIII általános képletű 50 vegyületre leírtak szerint tovább reagáltathatjuk olyan vegyületté, melyben a brómatom helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkenilcsoportot, ciano-, trifluormetil-, karbamoil-, amino-, pirrol-l-ilcsoportot, fluoratomot, 55 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 3—5 szénatomos alkeniloxicsoportot tartalmaz, mely utóbbiban a kettőskötés nem az oxigénatomhoz kapcsolódó szénatomon van.

BG) Egy IVbc általános képletű vegyületet — ebben a 60 képletben n”, Y és R2 jelentése a fenti — (melyet a fenti BA) — BE) eljárás szerint állíthatunk elő) egy megfelelő acilkloriddal Friedel-Crafts körülmények között acilezhetünk, vagy nitrálhatunk olyan megfelelő vegyületté, amelyben a hidroxilcsoporthoz orto-helyzetben 2—5 65 szénatomos alkanoilcsoport vagy nitrocsoport van.

5