185976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propoxi-fenil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
185 976 2 A táblázatban szereplő rövidítések: b szabad bázis, hml hidrogénmaleát-só, hmo hidrpgénmalonát-só, ox bisz(bázis)oxalát-só, Me metilcsoport, MeO metoxicsoport, a) o- vagy m-: a fenilgyűrűn a 3-aminopropioxioldallánchoz orto- vagy meta-helyzet, b) A 2-benziloxi-5-(2-metoxietoxi)-benzamid (op. 113—115°) intermediert a 2-benziloxi-5-(2-metoxietoxi)-benzonitril (op. 50—51°) káliumhidroxiddal tercbutanolban a forrás hőmérsékletén végzett hidrolítisével állítjuk elő. c) A 2-benziloxi-5-(2-metoxietoxi)-l-pirrolil-benzolt (olaj) a 2-benziloxi-5-(2-metoxietoxi)-benzamid (ld. b)) Hoffman lebontásával, majd a kapott 2-benziloxi-5-(2- metoxietoxi)-l-amino-benzol (olaj) 2,5-dietoxi-tetrahidrofuránnal, dioxán-ecetsavban végzett forralással állítjuk elő. d) A 2-allil-4-(2-metoxietoxi)-fenol (olaj) intermediert a 4-(2-metoxietoxi)-fenolból (op. 98—99°) és allilbromidból acetonban, káliumkarbonát jelenlétében 24 órás forralással, majd a keletkező l-alliloxi-4-(2-metoxietoxi)-benzol (olaj) 1,2-diklórbenzolban 180°-on, 18 órás forralásával állítjuk elő. e) Az l-acetamido-2-benziloxi-4-(-metoxietoxi)-benzol (op. 67—69°) intermediert a 2-benziloxi-5-(2-metoxietoxi)-l-amino-benzol (ld. c)) éterben, a forrás hőmérsékletén végzett acilezésével állítjuk elő. f) Az l-benziIoxi-2-metoxikarbonílamino-4-(2-metoxietoxi)-benzol (olaj) intermediert a 2-benziloxi-5- -(2-metoxietoxi)-benzamid (ld. b)) nátriummetiláttal és brómmal, metanolban, 55°-on végzett reakciójával állítjuk elő. g) Az 5-benziloxi-2-(2-metoxietoxi)-benzonitril (olaj) intermediert úgy állítjuk elő, hogy a 4-benziloxifenolt metanolos oldatban 0-on kloroformos bróm-oldattal reagáltatjuk, a kapott 4-benziloxi-2-bróm-fenolt (olaj) (2-klórmetil)-metiléterrel vizes nátriumhidroxid oldatban forraljuk, és a keletkezett -benziloxi-3-bróm-4- -(2-metoxietoxi)-benzolt (olaj) dimetilformamidban réz(I)-cianiddal 5 óra hosszat forraljuk. h) Az l-acetamido-5-benziloxi-2-(2-metoxietoxi)-benzol intermediert (olaj) 3-benziloxi-6-(2-metoxietoxi)-benzonitril (ld. g)) káliumbutilátban a forrás hőmérsékletén végzett hidrolízisével, a kapott 3-benziloxi-6-(2- -metoxietoxi)-benzamid (op. 137—139°) nátriummetiláttal és brómmal való reagáltatásával, majd a keletkezett l-benziloxi-3-metoxi-karbonilamino-4-(2-metoxietoxi)-benzol (olaj) és nátriumhidroxid vizes dimetilszulfoxidban 70°-on végzett reakciójával és az így előállított 3-benziloxi-6-(2-metoxietoxi)-l-amino-benzol (olaj) éterben, a forrás hőmérsékletén végzett acilezésével állítjuk elő. i) Az l-acetil-2-benziloxi-5-(2-metoxietoxi)-benzol intermediert (olaj) úgy állítjuk elő, hogy l-acetil-2,5-dihidroxi-benzolt forralás közben káliumkarbonát, aceton és benzilbromid elegyével reagáltatjuk, és a kapott 3-acetil-4-benziloxi-fenolt vizes nátriumhidroxid oldatban 100-on (2-klóretil)-metiléterrel reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületek állatokban farmakológiái hatást fejtenek ki. 1 A standard vizsgálatok szerint a vegyületek különösen béta-adrenoceptor blokkoló hatásúak. Például spontán verő tengerimalac pitvarban [A. Bertholet és mtsai: Postgrad. Med. J. 57, Suppl. 1 (1981) 9—17] gátolják a pozitív kronotrop isoprenalin hatást kb. 10'*M és kb. 10“6M közötti koncentrációjú fürdőben, és macskánál [Ablad. B. és mtsai: Acta Pharmacol. 25, Suppl. 2 (1967) 9] 0,02 mg/kg és 1 mg/kg közötti mennyiségben intravénásán beadva. így a fenti két vizsgálat szerint a következő vegyületek mutatnak béta-adrenoceptor blokkoló hatást a táblázatban megadott dózisokban: Példa száma Tengerimalac pitvarral végzett vizsgálat Hatásos dózis (moláris koncentráció) (M) Macskával végzett Hatásos dózis (mg/kg i.v.) 1. 2x1 (T* 0,02 2. 4x1 CT* 0,02 8. 5x1 CT8 0,1 17. 2x1 CT7 0,2 50. 3x10"7 0,02 52. 2x10"* 0,004 Propranolol 3x1er9 0,01 A vegyületeket ezért béta-adrenoceptort blokkoló szerként például koszorúér megbetegedések, így angina pectoris; olyan állapotok, melyek a sympathicus túlfeszítettséggel társulnak, például ideges szívpanaszok; mikrokardinalis infarktus, magas vérnyomás megelőzésére és gyógyítására, migrén közbenső kezelésére, glaucoma és thyreotoxicosis kezelésére ajánljuk. A vegyületek antiaritmiás hatásuk miatt hasznos aritmiás szerek a szívritmuszavar, így példáiul supraventricularis tachycardia kezelésére. Az ajánlott napi adag 10—500 mg, előnyösen napi 2— 4 alkalommal, adagegység formájában adagolva — mely adagegység 2,5—250 mg hatóanyagot tartalmaz — vagy nyújtott hatású formában. A napi adag lehet például 20 és 200 mg közötti, előnyösen 50 és 100 mg közötti mennyiség. A vegyületek jellegzetesebb és szereágazóbb értékes farmakológiai tulajdonságúak, mint az az ilyen szerkezetű vegyületektől várható lenne. Különösen hatásuk kardioszelektivitása nagyobb, mint ahogy az a hasonló ismert vegyületek alapján várható lenne. Ezt a kardioszelektivitást in vitro izolált tengerimalac szövettel végzett standard kísérettel mutathatjuk be. így, tengerimalac balkamra és tüdőmembránokat készíthetünk elő standard farmakológiai eljárásokká [Engel, G. és mtsai: Prostgrad. Med. J. 57, (1981) Suppl. 1, 77—83; Engel, G. és mtsai: Triangle 19 (1980) 69—76], és ézeket exogén módon adagolt radioaktív béta-ligandummal, mint például 3- (I2SI) jódcianopindolollal (I-CYP) reagáltatjuk, hogy a 5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 60 11
