185976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propoxi-fenil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 185 976 vizsgált vegyületek bétái és béta2 adrenoceptorokkal szembeni affinitását meghatározzuk. így a következő vegyületeknél a bétai-adrenoceptorokhoz való aktivitás az alább ismertetett faktorral nagyobb, mint a béta2-adrenoceptorokhoz való aktivitás: Példa száma Kardioszelektivitási arány 1. 2800 2. 740 8. 1400 17. 1200 50. 5100 52. 3000 Propanolol 0,9 A tengerimalac tüdő és bal kamra membránokat például a következő módon készíthetjük elő: Felnőtt tengerimalacokat lefejezünk. A szíven és a tüdőn tris-só-puffert áramoltatunk át (Tris-HCl 10 mM, pH = 7,5, NaCl 0,154 M), majd mindkettőt kivesszük, és elválasztjuk a kötőszövetektől és a tracheától. A tüdőmembránokat Kleinstein, J. és Glossmann, H. szerint készítjük [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 305, (1978) 191-200] azzal a különbséggel, hogy az A közeg csak 20 mM nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaz. A kapott labdacsokat 10 ml 20 mM-os nátriumhidrogénkarbonát oldatban szuszpendáljuk és folyékony nitrogénben tároljuk. A bal kamra membránokat McNamara, D. B. és mtsai a J. Biochem. 75 (1974) 795—803. irodalmi helyen leírt módszerét követve állítjuk elő, amíg a „membránfrakció”t megkapjuk. Ezeket a membránokat cseppfolyós nitrogénben tároljuk, és közvetlenül a felhasználás előtt hígítjuk a szövegben jelzett megfelelő koncentráció eléréséig. Ezen vegyületek magas blokád-szelektivitása elsőrendű fontosságú olyan magas vérnyomás kezelésekor, ahol a meglévő aszmatikus állapot súlyosbodását okozhatják a kereskedelemben jelenleg kapható vegyületek. A vegyületek bizonyos fokig belső szimpatomimetikus aktivitásúak is, mely tulajdonság indokolatlan bradycardia megelőzése szempontjából hasznos, és amely segít a szívelégtelenség fellépésének gyakoriságát csökkenteni olyan egyedekben, melyek szívizom-megbetegedésben szenvednek. Az optikailag aktív vegyületek közül azok, amelyekben a 3-aminopropoxi-oldallánc 2-helyzetű szénatomja S-konfigurációjú, farmakológiailag aktívabb a megfelelő R-enantiomemél. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen koszorúér megbetegedések és magas vérnyomás ellen alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a 2., 8., 17., 50. és 52., különösen a 2., 8. és 52. és ezek közül is a 2. és 8. példa szerint előállított származékok. A találmány szerinti vegyületek szabad bázis formában vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós só formájában egyedül vagy megfelelő adag formában adagolhatók. Jelen találmány olyan gyógyászati készítményről is gondoskodik, amely legalább egy találmány 12 szerinti vegyületet szabad bázis vagy só, előnyösen savaddíciós só formájában tartalmaz gyógyászati hordozóval vagy hígítóval együtt. Az ilyen formák, például az oldat, tabletta, ismert módszerekkel állíthatók elő. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű 3-amino-propoxi-fenil-származékok — ebben a képletben X kémiai kötés vagy iminocsoport; Y oxigénatom; Z oxigénatom és n értéke 2 vagy 3, vagy Z kémiai kötés és n értéke 1, 2 vagy 3; R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy 7—10 szénatomos fenil-alkilcsoport, az utóbbi két szubsztituens adott esetben i) a fenilcsoporton 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 9 és 35 közötti atomszámú halogénatommal, hidroxil-, ciano-, trifluoimetil-, hidroximetil-, karbamoilcsoporttal, mindkét alkoxicsoportjában 1—4 szénatomos alkoxi-alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal monoszubsztituált, vagy ii) a fenilcsoporton egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi-metil-, karbamoil-, cianoesoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 9 és 35 közötti atomszámú halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal diszubsztituált; R, jelentése hidrogénatom, 9 és 53 közötti atomszámú halogénatom, pírról-1-ilcsoport, ciano-, karbamoilcsoport, 3—5 szénatomos alkenilcsoport, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, 2—5 szénatomos alkanoil-aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-aminocsoport; R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—5 szénatomos cikloalkil- és 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó cikloalkil-alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7—10 szénatomos fenil-alkilcsoport, az utóbbi szubsztituens a fenilcsoporton 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; A jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése cikloalkil-álkilcsoport, R jelentése alkilcsoport és X kémiai kötés, akkor R, jelentése hidrogéntől eltérő —, szabad bázis vagy só formájában való előállítására azzal jellemezve, hogy a() egy IV általános képletű vegyületbe — a képletben Rí, R2, Z, Y és n a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékába O-alkilezéssel -CH2-RX általános képletű csoportot — Rx -CH—CH2 csoport vagy ekvivalens származéka, előnyösen -CH(OH)-CH2L általános képletű csoport, amelyben L klór- vagy brómatom vagy valamilyen szulfonil-oxi-csoport — viszünk be, majd a kapott II általános képletű vegyületet — R,, R2, Rx, Z, Y és n a fenti jelentésű — ül általános képletű vegyülettel — A, X és R a fenti — reagáltatjuk; vagy a2) II általános képletű vegyületet — R,, R2, Z, Y R* és n a fenti jelentésű — III általános képletű vegyülettel — A, X és R a fenti jele ntésű — reagáltatunk, és a ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 6C 65
