185975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, A 6 helyzetben egy aminoalkohol- vagy egy aminoketonlánccal helyettesített benzoxazolinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
1 185 975 2 A táblázatban található adatok feldolgozása azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületeknek jelentős /?, -blokkoló hatásuk van és igen jellemző rájuk egyrészt a 0i- és «-receptorokra kifejtett hatásuk, többé-kevésbé nagymértékű kardioszelektivitásuk, hatásuk a bronchuszra, másrészt maszkuláris tropizmusuk. A 18. számmal jelölt vegyület bizonyult a legértékesebbnek farmakológiái szempontból nagymértékű j3,-blokkoló hatása miatt, amelyhez a-blokkoló hatás és kismértékű kardioszelektivitás társul. A 27., 22. és 10. számmal jelölt vegyületek lényegében hasonló hatást mutatnak, mint a 18. számú vegyület, bár /3|-blokkoló aktivitásuk kissé alacsonyabb. Ugyanezek a hatások fedezhetők fel a 16. számmal jelölt vegyületnél is, de ez a vegyület nem mutat bronchusztágító hatást. Számos egyéb, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyület (a 9., 13., 25., 28. és 30.) nagymértékű, sőt teljes kardioszelektivitást mutat. A 31. számú vegyület, amelynek hatása az adrenerg receptorokra valamelyest kisebb és a többi találmány szerinti vegyület is, emellett jelentős analgetikus hatást mutat, amelyet hőstimulációs tesztekkel és kémiai stimulációs tesztekkel mutattunk ki. A hőstimulációs tesztben (az N. B. EDDY and D. J. LEIMBACH, Exp. Ther. 107, 385/393 /1953/ szerint) az EDso érték egereknél 4,4 mg/kg, orális alkalmazás esetén. A kémiai stimulációs tesztben (E. SIEGMUND, R. GO LU CADMUS, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729/731 /1957/ szerint) az ED50 érték egerekben 9 mg/kg orális alkalmazás esetén. A fent említett eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek antihipertenzív gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, ezen felül a 31. számú vegyület, melynek hőstimulációs és kémiai stimulációs vizsgálatokkal kapott EDso értékeit fentebb megadtuk, fájdalomcsillapítóként is alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozókkal együtt enterálisan vagy parentálisan adagolhatok, 0,5 és 50 mg/kg napi dózisban. Az előnyös napi dózis emberek számára 100 és 1000 mg között van, a beadás módjától függően. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és/vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és/vagy B jelentése hidroximetiléncsoport és/vagy A jelentése szekunder vagy tercier aminocsoport, különösképpen alkilamino-, dialkilamino-, vagy benzilaminocsoport, vagy egy olyan csoport, amelyben a nitrogénatom egy heterociklusos gyűrű tagja. Még előnyösebbek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom, B jelentése hidroximetiléncsoport és A jelentése izopropilaminocsoport. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 2-(N-Metil-N-benzil-amino)-l-(3-metil-2-benzoxazolinon-6-il)-propanon 12,1 g (0,10 M) N-metil-benzil-amint hozzáadunk 14,2 g (0,05 M) 2-bróm-l-(3-metil-2-benzoxazolinon-6-il)-propanon acetonos 0 °C-ra hűtött oldatához keverés 4 közben és a reakciót 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben és a reakciót 0 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat folytatjuk. Ezután a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet besűrítjük és a friss csapadékot szűrjük, a két kicsapott frakciót egyesítjük, majd 250 ml 1 n sósavval kezeljük. Szűrés után a szűrletet megsavanyítjuk 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk 95 °C-on. így 13 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 154 °C és elemanalízis-adatai a következők: C (%) H (%) N (%) számított 70,35 6,21 8,63 talált 70,32 6,23 8,64 2. példa 2-Metilamino-l-(3-metil-2-benzoxazolinon-6-il)-propanon 3,24 g (0,01 M) 1. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml metanolban, amely 0,01 molnyi sósavat tartalmaz, majd az oldathoz 100 mg 10% palládium tartalmú aktív szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet szobahőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig. Amikor a reakció befejeződik, az elegyet szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a terméket átkristályosítjuk abszolút alkoholból. 1,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 240 °C és elemanalízis-adatai a következők: C (%) H (%) N (%) számított 51,52 5,76 10,01 talált 51,52 5,49 10,05 3. példa 2-Izopropilamino-l-(2-benzoxazolinon-6-il)-etanon 17,7 g (0,3 M) izopropil-amint feloldunk 45 ml metanolban, majd az oldathoz 7,7 g (0,03 M) 2-bróm-l-(2- -benzoxazolinon-6-il)-etanont adunk és a reakciót keverés közben szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. A csapadékot ezután kiszűrjük, mossuk, szárítjuk, majd a cím szerinti terméket hidroklorid-kristályok formájában kapjuk úgy, hogy száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk be. így 4 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 205 °C és monohidrátjának elemanalízis-adatai a következők: C (%) H (%) N (%) számított 57,14 6,34 11,11 talált 57,25 6,32 11,16 4. példa 2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazino]-l-(3-metil-2-benzoxazolinon-6-il)-etanon 5,4 g (0,02 M) 2-bróm-l-(3-metil-2-benzoxazolinon-l-il)~etanont feloldunk a szükséges mennyiségű dioxánban, majd cseppenként és keverés közben hozzáadjuk 3,56 g (0,02 M) N-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 5 g (0,05 M) trietil-amin 20 cm3 dioxánnal készített oldatát. A reakciót szobahőmérsékleten 24 óra hosszat játszatjuk le, majd a csapadékot kiszűrjük, az anyalúgot bepároljuk, a második frakcióból nyert csapadékot egyesítjük az első 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
