185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 954 2 lyettesített tetrazolt úgy kapjuk meg, hogy az 1H-tetrazol-5-il-merkaptánt, ahol a merkaptocsoportot valamely megfelelő védőcsoporttal, mint például benzilcsoporttal védjük, valamely bázis, mint például kálíum-hídroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, halogénatommal helyettesített acetonitrille! reagáltatjuk. Az alkilezés során az 1- és 2-cianometil-5-benzilmerkapto-lH-tetrazolok keverékéhez jutunk. Ezután a cianometilcsoporttal helyettesített tetrazolok izomer-elegyét magas hőmérsékleten tetrametil-guanidinium-aziddald vagy alumínium-triaziddal reagáltatjuk, és így a merkáptocsoportot például benzilcsoporttal védett formában tartalmazó l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-il-merkaptán és a 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-íl-merkaptán keverékéhez jutunk. A bisz-tetrazolok izomer-elegyét ezután szilikagélen végzett nagynyomású folyadék-kromatográfia útján választjuk szét. Az 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tetrazol-származékok (R4 = 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) előállítására úgy járunk el, hogy a megfelelő, a merkaptocsoportot védett formában tartalmazó izomer tetrazolokat valamely 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-bromiddal vagy alkil-jodiddal reagáltatjuk, valamely bázis jelenlétében. Az alkilezés során izomerelegyet kapunk, amelyből az egyes izomereket nagynyomású folyadék-kromatográfiával különítjük el. Az izomer tetrazolok, vagy alkilezett termékeik szétválasztása után a merkapto-védőcsoportot, például a benzilcsoportot higany-katódon végzett elektrolitikus redukcióval távolítjuk el. Egy másik módszer szerint az 1-[I-(1—3 szénatomot tartalmazó alkil)-1 H-tetrazol-5-il-metil]-1 H-tetrazol-5-il-merkaptánt 5-klór-lH-tetrazol-l-ecetsav-etil-észterből állítjuk elő. Eszerint az 5-klór-tetrazol-ecetsav-észtert valamely 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-aminnal reagáltatva, a megfelelő N-(l-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amidhoz jutunk. Ezt az amidot ezután körülbelül -5 °C és körülbelül 10 °C közötti hőmérsékleten, valamely semleges oldószerben, például valamely halogénezett szénhidrogénben, mint például diklór-metánban, vagy diklór-etánban, fölöslegben vett foszgénnel reagál- 5 tatjuk, és így a megfelelő N-klór-karbonil-N-(l-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amidot kapjuk. Ezt az N-klór-karbonil-amidot ezután dioxánban forralva tetrametil-guanidinium-aziddal reagáltatjuk, és így jutunk az 1-[1-(1—3 szénatomot tartalmazó 10 alkil)-1 H-tetrazol-5-il-metil]-5-klór-1 H-tetrazolhoz. Ezután az utóbbi termék 5-ös helyzetben levő klóratomját nátrium-hidrogén-szulfiddal merkaptocsoportra cseréljük. A találmány szerinti vegyületek egy előnyös cso- 15 portját képviselik a (X) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített fenilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 2- vagy 3-furilcsoport, R6 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R4 jelentése a fenti. 20 Különösen előnyösek azok a (X) általános képletű vegyületek, ahol R6 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek továbbá azon (X) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése 2-furil- 25 csoport vagy 2-amino-l,3-tiazol-4-il-csoport, vagy ennek 2-imino-tautomer formája. Mint ismeretes az irodalomból, az oldallánc oximino-csoportja szin- vagy antiállásban lehet, és nagyobb biológiai aktivitásuk révén előnyösebbek a szin-formák, 30 mint az anti-formák. A találmány szerinti, bisz-tetrazolil-merkaptometilcsoporttal helyettesített cefalosporin-származékok széles spektrumú antibiotikumok, amelyek gátolják az emberre és állatokra nézve patogén 35 Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok növekedését. E vegyületek antibakteriális hatását az agar-hígításos módszerrel végzett in vitro módszerrel mutatjuk ki. Az alábbi, II. táblázatban feltüntetjük a 40 találmány szerinti egyes vegyületek minimális gátló koncentrációját. II. Táblázat Bisz-tetrazolilmetil-cefalosporin-származékok in vitro antibakteriális aktivitása Vizsgált vegyület1 Mikroorganizmus Törzs Minimális gátló koncentráció (MIC, mcg/ml) Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis Streptococcus Group A Streptococcus pneumoniae Streptococcus Group D Streptococcus Group D Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae ABC XI.1 2 0,5 1 V41 2 2 8 X400 16 32 128 S13E 8 4 16 EPI1 16 4 8 EPI2 8 4 32 C203 0,5 1 0,5 PARK 4 2 0,25 X66 64 128 >128 9960 > 128 64 128 Brun2--4 251s-4 D E F G 4 4 2 4 16 8 4 8 >128 >128 >128 >128 32 16 8 32 8 16 8 32 32 64 32 64 0,5 0,06 0,03 0,03 0,25 0,03 0,015 0,03 128 >123 >128 >128 64 16 16 >128 0,015 0,125 0,125 0,06 0,015 0,125 0,125 0,06 6
