185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására

185 954

2

Vizsgált vegyület1

„.. Minimális gátló koncentráció

Mikroorganizmus Törzs (MIC, mcg/ml)

A B C D E F G

Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae Shigella sonnei Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Klebsiella sp.

Klebsiella sp. Enterobacter aerogenes Enterobacter aerogenes Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae Salmonella sp.

Salmonella sp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Serratia marcescens Proteus morganii Proteus inconstans Proteus rettgeri Proteus rettgeri Citrobacter freundii Bordetella bronchiseptica

C. L.2

0,25

1-763

0,25

0,5-N9

8

4

1

NIO

8

4

2

EC14

4

2

0,25

TEM

4

8

8

X26

1

0,5

2

KAE

4

>128

>128

X68

4

0,5

0,25

C32

>128

32

4

EB17

>128

16

2

EB5

>128

> 128

128

265A

>128

> 128

>128

X514

1

0,5

1

1335

2

1

2

X528

>128

>128

>128

X239

>128

>128

>128

Psl8

> 128

> 128

> 128

X93

16

>128

32

SE3

64

>128

>128

PR15

64

64

2

PR33

4

64

2

PR7

4

4

4

C24

1

8

0,5

CF17

>128

>128

> 128

16

>128

8

16

0,25

0,125

0,125

2

2

0,25

0,25

0,25

0,125

0,06

0,06

0,125

16

0,125

0,125

0,125

1

0,06

0,06

0,125

>128

16

4

8

0,25

0,06

0,125

0,06

2

0,25

0,125

0,25

0,5

0,25

0,25

0,25

2

2

I

2

128

64

32

64

2

0,125

0,25

0,125

4

0,25

0,5

0,5

8

8

32

16

4

16

32

16

8

8

32

32

1

0,25

0,125

0,25

4

1

0,5

2

1

0,06

0,125

0,5

2

0,125

0,5

1

4

0,125

0,03

0,03

8

0,125

0,25

2

32

32

16

64

32

32

128

64

1.

A) 7ß-(2-tienil-acetamido)-7a-metoxi-3-[l-(lH- tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsav,

B) 7ß-(2-tienil-acetamido)-3-[ 1 -( 1 -metil-1H- tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsav,

C) 7ß-(D-0-formil-mandelamido)-3-f 1 -( 1H- 45 tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsav,

D) 7ß-[D-a-(4-etil-piperazin-2,3-dion- 1-ilkarbonil-amino)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- [lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-il-merkapto- 50 metil]-3-cefem-4-karbonsav,

E) szin-7ß-[a-metoxi-imino-a-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ 1 -( 1 H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4- karbonsav, 55

F) szin-7ß-[a-metoxi-imino-a-(2-amino-l,3- tiazoi-4-il)-acetamido]-3-[ 1 -( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsav,

G) szin-7ß-[a-metoxi-imino-a-(2-amino-l,3- 60 tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-( 1 H-tetrazol-5-ilmetil)-2H-tetrazol 5-il-merkaptometil]-3-cefem-4- karbonsav.

H. influenzae antibiotikumokra érzékeny törzse. 65

2.

3.

H. influenzae rezisztens törzse.

A II. táblázat adatait az agar-hígításos módszerrel kaptuk, a módszerhez 2% Difco C-adalékot (Supplement C) tartalmazó Mueller-Hinton-agart használtunk. Sorozathigítást készítettünk, az oldatokat mindig kétszeresre hígítottuk, a legnagyobb koncentráció 128 ug/ml volt.

Az E-jelü vegyületet (lásd II. táblázat), a találmány szerinti egyik előnyös vegyületet aza effektiv dózis (ED50) meghatározása céljából beadtuk különböző kórokozókkal fertőzött egereknek. Az alábbi, III. táblázatban megadjuk az egyes fertőző mikroorganizmusokra vonatkoztatott EDS0-értékeket.

III. Táblázat

Az E-jelü vegyület egereken mért in vivo aktivitása

Baktérium (törzs)

ED jo (mg/kg x 2) s.c.1

Escherichia coli (EC14)

0.16

Proteus vulgaris (PV2S)

0,12

Serratia marcescens (SE3)

1,0

Staphylococcus aureus (3055)

7,6

Streptococcus pyogenes (C203)

0,21

11 Szubkután (bőr alá adott) dózisok 1 és 5 órával a fertőzés után.

Az E-jelű vegyületet ugyancsak hatásosnak találtuk az újszülött patkányokon ampicillinre rezisz-7