185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 954 2 szabad sav szuszpenzióját valamely szililezőszerrel, mint például trimetil-szililacetamiddal vagy bisz-trimetil-szilil-acetamiddal reagáltatjuk. Az acilező sav aktív származéka lehet például a pentaklór-fenil-észter, valamely vegyes anhidrid, például a klórhangyasav, metil-észterrel vagy klórhangyasav izobutil-észterrel képzett vegyes anhidrid, valamely N-hidroxi-szukcinimiddel vagy hidroxi-benzotriazollal képzett aktív észter, valamely savhalogenid vagy savazid. Kapcsolhatjuk magát a szabad savat is a 7-ami-. no-származékhoz valamely kondenzálószer, például valamely karbodiimid, mint például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. Az alábbiakban az (I) általános képletü vegyületek nem-vizes közegbens végzett, aeilezéssel történő előállítására adunk meg példákat. A 7-amino-3-[ 1 -( 1 H-tetrazol-5-il-metil)-1H--tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsavat acetonitrilben trimetil-szilil-acetamiddal reagáltatva előállítjuk a 7-amino-származék trimetil-szilil-észterét, majd ezt az aminocsoportján védett fenil-glicinnek klórhangyasav-metil-észterrel képzett vegyes anhidridjével reagáltatva az aminocsoportján védett 7-fenil-acetamido-3-[l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3- -cefem-4-karbonsav-trimetil-szilil-észterhez jutunk. A trimetil-szilil-észter-csoportot elhidrolizálva a szabad savhoz jutunk, és az amin-védőcsoportot lehasítva a szabad aminosav-származékot kapjuk. A tercier-butoxi-karbonilcsoportot és a trimetil -szilil-észter-csoportot úgy távolítjuk el, hogy a védett köztiterméket savas hidrolízisnek vetjük alá. A szin-7ß-[a-metoxi-imino-a-(2-amino-l,3--tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-( 1 H-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4- -karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy a 7-amino-3-[2- -( 1 H-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szilil-észtert valamely vízmentes oldószerben, mint például tetrahidro-furánban vagy acetonitrilben, az a-metoxi-imino-a-(2-amino-l,3-triazol-4-il)-ecetsav hidroxi-benzotriazol-észterével reagáltatjuk. Aa trinjetil-szilil-észter-csoport savas hidrolízise után a terméket kirázással különítjük el a reakcióelegyből, majd fordított fázisú szilikagélen végzett nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk. A jelen találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a (IX) általános képletü, ahol R jelentése az (I) általános képletre megadott acilcsoport, 7-acilamino-3-acetoximetil-3-cefem-4- -karbonsav-származékokat az (V) általános képletű, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, bisz-tetrazolilmetil-merkaptánokkal reagáltatva az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. E reakciót körülbelül 20 °C és körülbelül 75 °C közötti hőmérsékleten, vizes közegben, körülbelül 7 és körülbelül 9 közötti pH-érték mellett, előnyösen valamely, vízzel elegyíthető szerves oldószer, mint például acetonitril vagy tetrahidro-furán jelenlétében végezzük. E reakciót nem-vizes körülmények között is elvégezhetjük Hatfield módszere szerint (4. 144. 391. számú amerikai szabadalmi leírás). Azon (I) általános képletü vegyületeket, ahol R2 jelentése metoxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy vagy a megfelelő 7-amino-7-metoxi-származékot (R jelentése hidrogénatom) acilezzük, vagy a 7- acilamino-7-metoxi-cefalosporánsav 3-acetoxicsoportját cseréljük le, vagy pedig úgy, hogy a 7-acilamino-7-metoxi-3-halometil-3-cefem-4-karbonsav-észter 3'-halogénatomját cseréljük le. A 7-amino-7-metoxi-3-helyettesített kiindulási vegyületeket észteresített formájukban acilezzük, mégpedig előnyösen nem-vizes körülmények között. Az ilyen 7-metoxi-észterek acilezésére alkalmasak a nem-vizes közegben végzett acilezésre fent megadott reakciókörülmények. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a 7-acilamino-7-metoxi-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karbonsav-származékot bisz-tetrazolilmetil-merkaptánnal reagáltatjuk, és ezzel a módszerrel ugyanúgy állítjuk elő a találmány szerinti vegyületeket, mint ahogyan ezt a fentiekben a metoxicsoport nélküli cefalosporin-származékokra leírtuk. Az (I) általános képletü 7-metoxi-cefalosporin-származékok előállítására egy további lehetőség az, hogy egy 7-acilamino-7-metoxi-3-bróm-metil-3- -cefem-4-karbonsav-észtert bisz-tetrazolilmetil-merkaptánnal reagáltatunk, és így jutunk a találmány szerinti vegyületekhez. így például a 7-(2- tienil-acetamido)-7-metoxi-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert dimetil-formamidban, 1 mól feleslegben vett l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-il-merkaptánnal szobahőmérsékleten reagáltatunk, és így 7-(2-tíenil-acet-amido)-7-metoxi-3-[l -( 1 H-tetrazol-5-il-metil)-1H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert kapunk. A p-nitrobenzil-észtercsoportot lehasítva, az (I) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol R, jelentése hidrogénatom. A p-nitrobenzil-észtercsoportot önmagában ismert redukciós módszerekkel hasíthatjuk lé, például 5%os, csontszenes palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel valamely semleges oldószerben, mint például tetrahidro-furánban vagy acetonitrilben, vagy pedig higany-katódos elektrolitikus redukcióval. A találmány szerinti 7-metoxi-helyettesített cefalosporin-származékok előállítása során használhatunk más, könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportokat is. így például jól ismert karboxil-védőcsoportok a difenil-metil-észtercsoport és a p-metoxi-benzil-észtercsoport, amelyeket anizol jelenlétében, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 10 °C közötti hőmérsékleten, trifluor-ecetsavval hasíthatunk le. Használhatunk más észtercsoportokat is, például haloalkil-észtercsoportokat, mint például a 2,2,2-triklór-etilcsoportot és a 2-jód-etilcsoportot, amelyeket viszont cink és valamely sav segítségével hasíthatunk le. A találmány szerinti vegyületek előállításához használt bisz-tetrazolilmetil-merkaptán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy 1-cianometil-lH-tetrazol-5-il-merkaptánt dioxánban forralva tetrametil-guanidinium-aziddal reagáltatunk, és így 1-(1H-teti azol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-il-merícaptánt kapunk. A megfelelő 2H-tetrazolil-csoporttal he5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
