185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 2 185 954 A találmány tárgya eljárás új bisz-tetrazolilmetilcsoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított, a 3-as helyzetben az (a) általános képletű l-(lH-tetrazol-5-il-metiI)-lH-tetrazol-5-ilmerkaptometil-csoporttal, vagy a (b) általános képletű 2-(lH-tetrazol-5-il-metiI)-2H-tetrazol-5-iI- merkaptometil-csoporttal, - általánosságban a (c) általános képletű csoportnak megfelelő merkapto-. metil-csoporttal - ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesített 7P-acilamino-cefalosporin-származékok széles spektrumú antibiotikumok, amelyek emberre és - állatokra nézve patogén (kórokozó) mikroorganizmusok növekedését gátolják. E vegyületek akkor fejtik ki hatásukat, ha parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), megfelelő gyógyszerformában adagoljuk őket. A találmány szerinti eljárással előállított olyan vegyületek, amelyekben a 3-as helyzetben lévő helyettesítő 1 -( 1 H-tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-ilmerkaptometil-csoport, a kísérleti állatok vérében hosszú időn át a hatás kifejtéséhez szükséges koncentrációban vannak jelen. A jelen találmány szerinti eljárással előállított, bisz-tetrazolilmetil-csoporttal helyettesített cefalosporin-származékokat többféle módszerrel állíthatjuk elő. Az egyik módszer szerint a 7-amino-cefalosporánsavat (7-ACA) a megfelelő bisz-tetrazolilmetil-merkaptánnal reagáltatva előállítjuk a 7-amino-3-bisz-tetrazolilmetil-merkaptometil-3-cefem-4- karbonsavat, és ezt a köztiterméket ezután a 7-es helyzetben lévő aminocsoporton acilezve állítjuk elő a 7-acilamino-cefalosporin-származékot. Egy másik módszer szerint a találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a 7-acilamino-cefalosporánsavat reagáltatjuk a megfelelő bisz-tetrazolilmetil-merkaptánnal. Végül eljárhatunk úgy is, hogy a 7-acilamino-cefalosporánsavat 1-cianometil-lH-tetrazol-5-il-merkaptánnal reagáltatva előállítjuk a megfelelő 7-acilamino-3-(l-cianometillH-tetrazol-5-il-merkaptometil)-3-cefem-4- karbonsav köztiterméket, majd ez utóbbi vegyület 3-as helyzetű tetrazol-gyűrűjéhez kapcsolódó cianocsoportját a megfelelő aziddala reagáltatva kialakítjuk a találmány szerinti bisz-tetrazolilmetilszármazékot. A találmány tárgya továbbá a 7-es helyzetben acilezetlen aminocsoportot viselő, bisz-tetrazolilmetil-merkaptometil-csoporttal helyettesített cefalosporin-vázas vegyüíetek előállítására. Ezt a szabad 7-aminocsoportot viselő származékot felhasználhatjuk a fentiek szerint a találmány szerinti 7- acilamino-cefalosporin-származékok előállítására. Ismeretesek olyan cefalosporin-vázas antibiotikumok, amelyek a 3-as helyzetben különféle heterociklusos merkaptometil-helyettesítőket viselnek, így például Takano és munkatársai (3.516.997. számú amerikai szabadalmi leírás) leírnak olyan tetrazolil-merkaptocsoporttal és tiadiazolil-merkaptocsoporttal helyettesitett Cefalosporin-származékokat, amelyek a 7-es helyzetben heterociklusos acilamino-csoportot viselnek; Ryan (3.641.021. számú amerikai szabadalmi leírás) olyan, tetrazolilmerkaptocsoporttfil és tiadiazolil-merkaptocso-1 porttal helyettesített cefalosporin-származékokat ismertet, amelyek 7-es helyzetű aminocsoportja mandeloil- vagy fenil-glicil-csoporttal van acilezve; Breuer és munkatársai (4.110.535. számú amerikai 5 szabadalmi leírás) a 3-as helyzetben 3-oxo-piridazinil-merkaptometil-csoporttal helyettesített cefalosporin-származékokról számol be; Berges (4.107.173. számú amerikai szabadalmi leírás) a 3-as helyzetben 3-szulfometil-l,2,4-triazol-5-il- 10 merkaptometil-csoporttal helyettesített cefalosporin-származékokat ismertet; Toshiyasu és munkatársai (4.103.008. számú amerikai szabadalmi leírás) olyan cefalosporin-származékokat ismertet, amelyek a 7-es helyzetben dioxo-piperazin-l-il- 15 karbonil-aminocsoportot, és a 3-as helyzetben helyettesítetlen vagy helyettesített l,3,4-tiadiazol-2-ilmerkaptometil-csoportot viselnek; Berges (4.101.656. számú amerikai szabadalmi leírás) olyan 7-acilamino-cefalosporin-származékokat ír 20 le, amelyek 3-as helyzetű tetrazolil-merkaptometilhelyettesítője valamely alkil-szulfonamido-alkilcsoporttal helyettesítve van; Gottstein és munkatársai (4.100.346. számú amerikai szabadalmi leírás) o-aminofenil-acetamido-cefalosporin-szárma- 25 zékokat ismertet, amelyek a 3-as helyzetben karboxietil- vagy karboxipropil-csoporttal helyettesített tetrazolil-merkaptometil-csoportot viselnek; Numata és munkatársai (4.080.498. számú amerikai szabadalmi leírás) a 3-as helyzetben heterociklusos 30 merkaptometil-csoporttal helyettesített 2-aminotiazolil-acetamido-cefalosporin-származékokról számol be; Dunn és munkatársai (3.968.226. számú amerikai szabadalmi leírás) számos, a 3-as helyzetben heterociklusos merkaptometil-csoporttal he- 35 lyettesített cefalosporin-származékot írnaka le; Naito és munkatársai (4.082.912. számú amerikai szabadalmi leírás) olyan 7-acilamido-cefalosporinszármazékokat ismertetnek, amelyek 3-as helyzetében egy kondenzált-gyűrűs heterociklusos cso- 40 port, a (2-karboxialkil)-2,3-dihidro-s-triazolo[4,3- b]piridazin-3-on-6-il-metil-csoport van; az 1.525.626. számú nagy-britaniai szabadalmi leírás a 3-as helyzetben l-karboximetil-lH-tetrazol-5- -il-merkaptometil-csoportot viselő cefalosporin- 45 származékokról számol be; Dunn és munkatársai (3.985.739. számú amerikai szabadalmi leírás) 7-fenil-glicil- és 7-mandeloil-amino-cefalosporin-származékokat írnak le, amelyek 3-as helyzetében 1,3,4- vagy 1,2,3-triazolil-merkaptometil-csoport 50 szerepel; Naito és munkatársai (3.985.738. számú amerikai szabadalmi leírás) a 3-as helyzetben tetrazoIo[4,5-b]piridazin-6-íI-merkaptometiI-csoporttal helyettesített 7-mandelamido-cefalosporinokról számol be; és Barth (3.966.719. számú amerikai 55 szabadalmi leírás) olyan cefalosporin-származékok előállításáról számol be, ahol a 4-es helyzétű karboxilcsoport helyett tetrazol-5-il-csoport szerepel. A 3-as helyzetben heterociklusos merkaptometilcsoporttal helyettesített cefalosporin-származéko- 60 kát általában úgy állítanak elő, hogy a 3-acetoximetil-3-cefem-származékok acetoxicsoportját vagy a 3-halometil-3-cefem-származékok halogénatomját a megfelelő heterociklusos merkaptánnal reagáltatják. Hatfield (4.144.391. számú amerikai sza- 65 badalmi leírás) leír egy nem-vizes közegben végre2
