185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 . 185 954 2 hajtható módszert a 3-as helyzetben heterociklusos merkaptometil-csoporttal helyettesített cefalosporin-származékok előállítására. A jelen találmány tárgyát olyan, széles spektrumú cefalosporin-vázas antibiotikumok előállítása képezi, amelyek az ismert cefalosporin-származékoktól szerkezetileg különböznek. Különösen, a jelen találmány tárgya eljárás olyan 7-amino- és 7-acilamino-cefalosporin-származékok előállítására, amelyek dihidro-tiazin-gyűrűjének 3-as csoportjához egy bisz-tetrazolilmetil-csoport kapcsolódik. A bisz-tetrazolilmetil-csoport, különösen az 1-(1 H-tetrazol-5-il-*metil)-1 H-tetrazol-5-il-merkapto-csoport, és’ a vele izomer 2-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il-merkapto-csoport lehet. Az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidro-R5\ génatom vagy ^6^CH—CO— általános képletű acilcsoport, ahol R5 és R6 közül az egyik hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-2,3- dioxo-piperazinil-csoport és a másik jelentése amino-tiazolil-, tienil-, furil- vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R3 jelentése (c) általános képletű bisz-tetrazolil-metil-csoport, ahola R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, cefalosporin-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol R! jelentése hidrogénatom, vagy valamely karboxil-védőcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R,0 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó aciloxi-csoport vagy halogénatom, és R jelentése a fenti, vegyületet valamely (V) általános képletű, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, bisz-tetrazolilmetil-merkaptánnal vagy sójával reagáltatunk, valamely semleges szerves oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében. A fenti (IV) általános képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport, amely hidrolízis vagy hidrogenolízis útján könnyen eltávolítható. Ilyen védőcsoportok jól ismertek a cefalosporinok irodalmából, és ide tartoznak a könnyen lehasítható észtercsoportok, például a benzil-, difenil-metil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, fenacil-, halogénezett fenacil-, haloalkil-, például jód-metil-, 2,2,2-triklór-etil- és 2,2,2-tribróm etil-csoportot; elágazó alkil-, alkenil- és alkinil-észterek, például a tercier-butil, 3-metil-l-butén-3-il- és izopentenil-észter-csoportok. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH- tetrazol-5-il-csoport, ahol a láncvégi tetrazolgyűrű NH-csoportja helyettesítőként adott esetben 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot viselhet. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek térszerkezete megfelel a normál cefalosporin-vázas antibiotikumok térszerkezetének, vagyis a 7-es helyzetű oldallánc, az R-NH-csoport p-konfigurációjú, míg az R2 helyén szereplő 7-metoxi-csoport a-konfigurációjú. A jelen találmány szerinti, a fenti (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése acilcsoport, olyan (I) általános képletű 7-amino-3-(bisz-tetrazolilmetil)-származékokból állítjuk elő, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom. Az ilyen 7-amino-származékokat a (II) és (III) általános képlettel, ahol R,, R2 és R4 jelentése a fenti, jellemezhetjük. A fenti 7-amino-származékok N-acilezését számos, a cefalosporin-vázas vegyületek kémiájában szokásosan alkalmazott módszerrel elvégezhetjük. Az acilezést elvégezhetjük például vizes vagy nemvizes közegben. Ha nem-vizes közegben végezzük a reakciót, akkor először elkészítjük az acilező savnak az acilcsoport bevitelére alkalmas és szerves oldószerben oldható, aktív származékát, majd ezzel acilezzük a 7-amino-származékot. Az acilező karbonsavak ezen célra alkalmazható aktív származékai például az aktív észterek,a például a hidroxibenzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képzett aktív észterek; a vegyes anhidridek, amelyeket a karbonsavból klórhangyasav-metil-észterrel, vagy klórhangyasav-izobutil-észterrel állítunk elő; és a savazidok. Acilezhetünk magukkal a szabad savakkal is, ha valamely kondenzálószer, mint például EEDQ jelenlétében végezzük a reakciót. Az acilezést elvégezhetjük vizes közegben is, például úgy, hogy valamely savhalogenidet, például savkloridot vagy savbromidot használunk, vizes és szerves oldószeres közegben, amely a halogénhidrogénsav megkötésére alkalmas szert, például valamely tercier alkil-amint, mint például trietil-amint vagy piridint, vagy pedig valamely bázist, mint például nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy nátriumkarbonátot tartalmaz. Általában magasabb hozamokat kapunk, ha az acilezést nem-vizes közegben végezzük. « A fent említett 7-amino-3-(bisz-tetrazolilmetil)származékokat 7-amino-cefalosporánsavból (7- ACA) állítjuk elő. Eszerint a 7-amino-cefalosporánsavat vagy ennek észterét l-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-lH-tetrazol-5-il-merkaptánnal vagy 2-(lH- tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-il-merkaptánnal reagáltatva állítjuk elő a (II) és (III) általános képletű vegyületeket. E reakcióban a 7-amino-cefalosporánsav 3-as helyzetében lévő acetoxicsoport helyére belép a bisz-tetrazolil-metil-merkaptocsoport. Ha a fenti képletekben Rt jelentése hidrogénatom, akkor ezt a reakciót vizes közegben végezhetjük, nem-vizes közegben dolgozhatunk Rt helyén akár hidrogénatomot, akár észter-csoportot tartalmazó kiindulási vegyületekkel. Nem-vizes közegben a fenti (II) és (III) általános képletű 7-amino-származékokat az alábbi módon állítjuk elő: a 7-amino-cefalosporánsavat körülbelül 25 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten, ecetsavban, bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatjuk a bisz-tetrazolilmetil-merkaptánnal. A reakció körülbelül 60-80 °C hőmérsékleten megy megfelelő sebességgel, és ha a merkaptánt fölöslegben alkalmazzuk, akkor jobb termeléssel kapjuk a terméket. A kész reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a vizes elegy pH-ját a helyettesített 7-amino-származék izoelektromos pontjára állítjuk. A pH = 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
