185953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-2h-1,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállítására
1 85 953 2 múlva szűrjük, az anyalúgot 5 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel, hígított nátriumhidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetát/kevés metanol-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 680 mg, az elméleti hozam 59%-a. Op. 112-114 °C. 73. példa 3-Hidroxi- {3-[ 2- ( bisz-( 2-klór-etil) -amino ) -2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin-4-ilJ-ureido}-ecetsav-ciklohexil-amin-só a) 3-hidroxi-ureido-ecetsav 56,5 g (0,28 mól) glicin-benzil-észter-hidrokloridot 300 ml toluolban szuszpendálunk és keverés közben 140 °C-os fürdőhőmérsékleten két óra hosszat száraz foszgéngázt vezetünk a szuszpenzióba. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Kitermelés 51 g (95%) benzil-izocianáto-acetát. Fp.: 0,05:100-102 °C. 28,7 g (0,15 mól) benzil-izocianáto-acetáthoz 50 ml dioxánban keverés és időszakos hűtés közben hozzácsepegtetjük 6,6 g (0,2 mól) hidroxil-amin 200 ml dioxánnal készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés 28,1 g (83,6%) benzil-3-hidroxi-ureido-acetát. Op.: 113-120 °C. 22,4 g (0,1 mól) benzil-3-hidroxi-ureido-acetáthoz 300 ml metanolban hozzáadunk 5 g palládium/ szén katalizátort és egy rázókacsában hidrogénezzük. Körülbelül 20 perc múlva a megfelelő hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátort leszívatással elkülönítjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot dioxánból átkristályosítjuk. Kitermelés 9,8 g (73%) 3-hidroxi-ureido-ecetsav. Op.: 135 °C. b) 2,4 g (18 mmól) 3-hidroxi-ureido-ecetsav 10 ml víz és 25 ml aceton elegyével készített oldatához hozzáadunk 6,1 g (2 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot és az elegyet éjszakán át —25 °C-on állni hagyjuk. Ezt követően 25 ml acetont és 1,8 g (18 mmól) ciklohexil-amint 10 ml acetonban oldva adunk az elegyhez, 2 óra hosszat állni hagyjuk és utána leszívatással elkülönítjük a terméket, majd kevés metanolt tartalmazó acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés 3,1 g (44%). Op.: 107-108 °C. 74. példa 3-[N,N-( bisz- )-( 2-klór-etil) -diamino ) -foszfinil-oxiJ-propion aldehid-oxim (aldofoszfamid-oxim) (A 75-81. példa szerint előállított vegyületek kiindulási anyaga) 4,0 g (13,7 mmól) 4-hidroperoxi-ciklofoszfamidot 50 ml vízben szuszpendálunk jéggel való hűtés közben és összekeverjük 500 mg nátrium-tioszulfát x 5 mól H20-val. A szuszpenziót 5-10 °C-on keverjük, eközben a pH-t egy pH-mérővel ellenőrizzük és 2n kénsav-oldattal 4,5 és 5,5 között tartjuk, majd addig csepegtetünk hozzá tömény nátrium-tioszulfát-oldatot, amíg a pH-érték már nem emelkedik. Az elegyet fél óra hosszat körülbelül 10 °C-on utánkeverjük, majd hozzácsepegtetjük 950 mg hidroxil-amin-hidroklorid vízzel készített oldatát, a reakcióelegyet 2n nátrium-hidroxidoldattal pH = 5 értéken tartjuk, éjszakán át hűtőszekrényben 5 °C-on állni hagyjuk, majd négyszer extraháljuk 50-50 ml etil-acetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és a kristályos terméket 1 nap múlva leszívatással elkülönítjük. Kitermelés 3,4 g (85%). Op.: 79-81 °C. 75. példa 3-p-Bróm-fenil-1-hidroxi-l-{2-[bisz-(2-klór-etil )-amino]-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid 5,8 g (20 mmól) aldofoszfamid-oximot 60 ml acetonban 4 g (20 mmól) p-bróm-fenil-izocianát 40 ml acetonnal készített oldatával elegyítünk és hűtés közben 5 óra hosszat keverjük. A kivált kristályos terméket 2 óra múlva leszívatással elkülönitjük, vákuumban rotációs bepárlóban 40 °C-on szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 8,1 g (82,8%). Op.: 118-120 °C. 76. példa 3-m~Trifluormetil-fenil-l-hidroxi-l-{2-[bisz-(2--klór-etil)-amino]-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2- -oxaza-foszforin-4-il}-karbamid 7,3 g (25 mmól) aldofoszfamid-oxim 80 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 4,7 g (25 mmól) m-trifluormetil-fenil-izocianátot 40 ml acetonban oldva. Az elegyet 3 óra hosszat 0 °C-on keverjük és éjszakán át hűtőszekrényben -25 °C- on állni hagyjuk. Ezután összekeverjük 150 ml petroléterrel és még egy éjszakán át hűtőszekrényben — 25 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályos terméket leszívatással elkülönítjük. A kristályos terméket 30 °C-on szárítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 9,2 g (76,8%). Op.: 91-93 ’C. 77. példa 3 - Ciklohexil-l-hidroxi-1-{2-[bisz- ( 2-klór-etil)-amino ]-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid 5 g (18 mmól) aldofoszfamid-oximot és 2,2 g ciklohexil-izocianátot 10-10 ml acetonban oldunk, a két oldatot 0 °C-on összeöntjük, 2 óra múlva a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és ezt követően aceton/éter-eleggyel utánamossuk. Kitermelés 4,2 g (56%). Op.: 113 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55' 60 65 6
