185953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-2h-1,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállítására

1

185 953

2

78. példa

3-Etil- 1-hidroxi-l-{2- [hisz- (2-klór-etil) -amino]-2-oxo~tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin~4-il}~ -karbamid

5 g (18 mmól) aldofoszfamid-oximot és 1,2 g etil-izocianátot 15-15 ml acetonban oldunk és az oldatokat körülbelül 0 °C-on összeöntjük. A kivált kristályos terméket 5 óra múlva leszívatással elkülönítjük és aceton/éter-eleggyel utánamossuk. Kitermelés 3,5 g (54%). Op.: 101 °C.

79. példa

3-(Fluoren-2-il)-!-hidroxi~l-{2-[ bisz-(2-klór-etil) -amino ]-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid

2,9 g (10 mmól) aldofoszfamid-oxim 30 ml acetonnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk

2,1 g (10 mmól) fluorenil-2-izocianátot 20 ml acetonban oldva. A kivált terméket a következő napon leszívatással elkülönítjük, vákuumban 60 °C-on szárítjuk és izopropanol/metanol-elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés 2,5 (40,1%). Op.: 114 °C.

80. példa

3-BenzoU-1 -hidroxi-l-{2-[ bisz- (2-klór-etil)-amino]-2-oxo-tetrahidro-2H 1,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid

5,8 g (20 mmól) aldofoszfamid 60 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 2,9 g (20 mmól) benzoil-izocianátot 40 ml acetonban oldva. Az elegyet 5 óra hosszat jeges fürdőben nitrogénatmoszférában keverjük és a kivált szilárd anyagot 2 óra múlva leszívatással elkülönítjük, rotációs bepárlóban 30 °C-on szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés 2,4 g (27,3%). Op.: 124-125 °C.

81. példa

3-p-Nitro-fenil- l-hidroxi-l-{2~[bisz~( 2-klór-etil) - -amino ]-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid

5,8 g (20 mmól) aldofoszfamid-oxim 60 ml acetonnal készített oldatához hozzáadjuk 3,3 g (20 mmól) p-nitro-fenil-izocianát 40 ml acetonnal készült oldatát és a keletkezett szilárd terméket 2 óra múlva leszívatással elkülönítjük, rotációs bepárlóban 40 °C-on szárítjuk és dimetil-formamid/ etanol-elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés 6,7 g (73,5%). Op.: 117-118 ‘C.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű új tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállításon

sara, e képletben Z jelentése —N D6 általános

\K7

képletű csoport, X oxigénatom vagy kénatom, R,, R2 és R3 jelentése egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, 2-klór-etil- vagy 2-metánszulfoniloxi-etil- 5 csoportot képvisel, az R4 csoportok egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek és hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelentenek, R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és R7 jelentése hidro- 10 génatom, karbamoilcsoport vagy —OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 hidrogénatomot jelent vagy valamely 1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely hidroxicsoportta', halogénatommal,—COOH,—COOR9, fenil-, 15 benziloxi-karbonil-, és -PO(CH3)2 csoporttal, azonosan vagy eltérően, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituálva lehet, emellett R9 metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy valamely feni'-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, allilcsoport, 20 vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoportta* és/vagy — S02NH2 csoporttal egyszeresen vagy 25 kétszeresen helyettesítve lehet, vagy benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport vagy naftilcsoport vagy fluorenilcsoport vagy piridilcsoport vagy benzoilcsopc rt vagy az R6 és R7 szubsztituens azzal az atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telitett 20 heterociklusos gyűrűrendszer alkotói, amely még oxigénatomot vagy egy kénatomot tartalmazhat, vagy R6 és R7 egy helyettesítetlen aziridingyűrű része, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sóik készítésére, azzal jellemezve, hogy 35 a) valamely (II) általános képletű 4-hidroxi-,

4- netoxi- vagy 4-etoxi-oxaza-foszforint, amelyben R , R2, R3 és R4 jelentése a fenti és Y hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, egy (III) általános képletű hidroxi-karbamát-származékkal, amelyben 40 Z és X jelentése a fenti, valamely közömbös oldószer jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben és/vagy adott esetben valamely savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk, vagy

b) az olyan (I) általános képletű vegyületek elő- 45 R

állítására, amelyben Z jelentése olyan —N^D6

általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, valamely (IV) általános képletű oximot, amelyben R,-R4 jelentése a fentiekkel egyezik, kö- 50 zömbös oldószerben -70 °C és +50 °C közötti hő mérséklet tartományban egy (V) általános képletű vegyülettel, amelyben X és R7 jelentése a fenti, reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemez- 55 ve hogy olyan kiindulási anyagokat használunk,

amelyekben X oxigénatom, Z jelentése az 1. igénypont szerinti, és ezen belül R6 hidrogénatomot, me til- vagy etilcsoportot jelent és R7 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-14 szénato- 60 mos alkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot képvisel, Y jelentése az 1. igénypont szerinti, és R,, Rj, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti.

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási

65 anyagokat alkalmazunk, amelyekben R4 hidrogé7