185946. lajstromszámú szabadalom • N-diszubsztituált anilin-származékokat tartalmazó mikrobicid szerek és eljárás a hatóanyagok előállítására
185 946-dimetil-ciklohexil-amin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, trifurfuril-amin, trietilén-diamin használható. A reakció folyamán keletkező hidrogén-halogenidet közömbös gáz, például nitrogén bevezetésével is eltávolíthatjuk. A reakciót adott esetben gyorsító jelenlétében is végezhetjük. Gyorsítóként előnyösen fémhalogenidet, igy nátrium-bromidot vagy kálium-jodidot; azolt, így imidazolt vagy 1,2,4-triazolt; piridinszármazékot, így 4-dimetil-amino-piridint vagy amidot, így dimetil-formamidot vagy ezek keverékeit használhatjuk. 1 mól (II) általános képletű anilinszármazékot célszerűen 0,9-1,3 mól (III) általános képletű savszármazékkal reagáltatunk, adott esetben 0,5-1,5 mól bázis és adott esetben 0,01-0,1 mól reakciógyorsító jelenlétében. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyülethez - amely adott esetben az említett hígítószerben van - a (III) általános képletű kiindulási vegyületet és a savmegkötő szert egyidejűleg vagy egymás után hozzáadjuk. Az említett hígítószerben lévő (III) általános képletű kiindulási vegyülethez is hozzáadhatjuk a (II) általános képletű kiindulási vegyületet és a savmegkötő szert egyidejűleg vagy tetszőleges sorrendben külön-külön. A reakció már gyakran a komponensek hozzáadása után közvetlenül lejátszódik. Az elegyet 10 perc és 10 óra közötti időtartamig - 10 és +120 °C között, előnyösen 0-100 °C-on, célszerűen 20-80 °C-on kevertetjük. A kapott reakcióelegyből az (I) általános képletű termék szokásos módon, például az oldószer vagy a (II) vagy a (III) általános képletű kiindulási vegyület feleslegének ledesztillálásával vagy kiszűréssel elkülöníthető. A kapott maradékot a savas vagy bázikus szennyeződések eltávolítására vízzel, illetve híg lúggal vagy savval mossuk és szárítjuk. Vízzel nem elegyedő hígítószer használata esetén a reakcióelegyet vízzel, illetve híg lúggal vagy savval közvetlenül extrahálhatjuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot is feloldhatjuk vízzel nem elegyedő oldószerben és a megadott módon mossuk. A kívánt végterméket tisztán kapjuk, de kívánt és szükséges esetben átkristályosítással,a kromatografálással vagy desztillálással tisztíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket megfelelő anilinszármazék és (IV) általános képletű vegyület reagáltatásával - ebben a képletben Hal halogénatom, például klór- vagy brómatom, R3 a fenti jelentésű - állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását részletesebben tárgyalják az anilino-alkánsav-észterek előállítására szolgáló módszereket ismertető közlemények [J. Org. Chem. 30, 4101 (1965); Tetrahedron 1967, 487; Tetrahedron 1967, 493]. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű karbonsavszármazékok is ismertek, illetve ismert módszerek szerint állíthatók elő [J. Amer. Chem. Soc. 77, 5359 (1955); J. Chem. Soc. 1965, 5166], A (I) általános képletű vegyületeknek a propionát-oldalláncban aszimmetrikus szénatomjuk van. A vegyületek szokásos módon szétválaszthatok optikai antipódjaikká. Mikrobicid szer hatóanyagaként való felhasználáshoz az enantiomer D-forma alkalmasabb. A találmány keretében előnyösek tehát azok 5 J (I) általános képletű vegyületek, amelyek D-konfigurációjúak. A tiszta optikai D-antipód előállítására például az anilin és az a-halogén-propionsav reagáltatásával kapott (V) általános képletű racém vegyületet 10 -R, R1 és R2 a fenti jelentésű-N-tartalmú optikailag aktív bázissal ismert módon a megfelelő sóvá alakítjuk. A só frakcionált kristályosításával, majd az optikai D-antipódban dús (V) általános képletű sav felszabadításával és adott esetben a sóképzés - 15 esetleg többszöri - megismétlésével, kristályosítással és a (V) általános képletű a-anilino-propionsav felszabadításával fokozatosan kapjuk a tiszta D- formát. Ebből szokásos módon, például metil-merkaptánnal vagy metanollal vagy előnyösen sójuk - 20 kai, elsősorban nátrium- vgy káliumsójukkal, és a (V) általános képletű vegyület optikai antipódjának savhalogenidjével állítható elő az optikailag aktív (II) általános képletű észter. Ezt az észtert a találmány szerinti eljárásnak megfelelően reagál- 25 tatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Optikailag aktív szerves bázisként például a-fenil-eul-amint használhatunk. Az optikai izomériától függetlenül általában megfigyelhető a fenil-N = tengely körül atropizo- 30 meria olyan esetekben, amikor a fenilgyűrű ehhez a tengelyhez képest - adott esetben további szubsztituensek jelenléte következtében is - aszimmetrikusan szubsztituált. Ha a tiszta izomerek elkülönítése érdekében cél- 35 1 zott szintézist nem végzünk, akkor a terméket rendszerint két optikai izomer vagy két antrop-izomer vagy a négy lehetséges izomer elegyeként kapjuk. Az enantiomer D-forma - a D,L-formához vagy az L-formához képest - alapvetően kedvezőbb gom- 40 baölő hatása azonban változatlan marad és az atropizomeria ezt nem befolyásolja jelentősen. A következő példákban - korlátozási szándék nélkül - részleteiben ismertetjük a találmány szerinti eljárást. Ha mást nem adunk meg, a (I) általános 45 képletű vegyület megnevezése alatt - amennyiben optikailag aktív formában is előfordulhat - mindig a racém vegyületet értjük. 50 1. példa N- ( V-Metoxi-karbonil-etil) -N- ( 1" ,2" ,3"-tiadiazol-4"-il-karbonil)-2,6-dimeíil-anilin 53,6 sr 2,6-dimetil-piridint és 74,3 sr 1,2,3-tiadia- 55 zol-4-il-karbonsav-kloridot egyidejűleg, de különkülön keverés közben 20-25 °C-on hozzáadunk 103,7 sr N-(r-metoxi-karbonil-etil)-2,6-dimetil-anilin 350 sr metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 25 °C-oíi keverjük, 6o majd a kivált hidrokloridot kiszűrjük. A szüredéket kevés telített nátrium-karbonát oldattal, majd 3 ! ízben n sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szüljük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a kapott maradékot metil-terc- 65 -buti!-éter és petroléter 1:3 tf. arányú elegyével el-3
