185938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril- 1H-imidazol- 2-alfa-polihalogén-alkil- metánamin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

185 938

2

I. táblázat (folytatás)

Vegyület

száma

R>

Az (I) általános képletben

r2 r3 r4

r5

r6

Op. °C

Termelés,

°/

/o

5.

4—CH3OC6H4-- 4—CH3OC6H4--cf3-cf3-ch3—

H

152-53

69

6.

4—FC6H4—

4—FC6H4

cf3—'

cf3-CH—

H

138-40

65

7.

4—CH3C6H4

4—CH3C6H4—

cf3-cf3-H

H

135-36

43

8.

4—C1C6H4—

4—CIC6H4—

cf3

cf3-H

H

145-47

45

9.

c6h5

c6H5

cf3-cf3

H

H

127-30

25

10.

4CH3OC6H4—

4—CH3OC6H4—-cf3-H

H

H

152-54

31

11.

4 FC6H4

4—CH3SC6H4—- CF3-cf3-H

H

150-52

28

12.

4—FC6H4—

4 FC6H4

cf3-cf2h—

H

H

146

12

13.

4—FC6H4—

4—FC6H4

cf3-cf2ci—

ch3

H

olaj*

12

14.

4—FC6H4—

4—CH3SOC6H4

cf3-cf3—

H

H

232,5-234,5

25

15.

4 FC6H4

4—CH3S02C6H,

* cf3-cf3-H

H

211,5-213

77

* Tömegspektrum, m/e:

számított: 451 (a C19Ha3ClF1N képlet alapján) talált: 451

A fenti táblázatban szereplő 11. számú vegyület előállítása a következőképpen történik: 4-(4-Fluor-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)-alfa,alfa-bisz(trifluor-metil)-imidazol-2-metil-amin 30 ml 1,6 M (0,048 mól) hexános n-butil-lítium-oldatot nitrogén gázlégkörben hozzácsepegtettünk 10,0 g (0,028 mól)

1 -( 1 -etoxi-etil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)-lH-imidazol és 3,9 g (0,0336 mól) N,N,N',N'tetrametil-etilén-diamin 150 ml tetrahidrofuránnal készült, —78 °C hőmérsékletű oldatához. A reakcióelegyet 15 percig kevertük — 78 °C-on, majd 11,0 g (0,046 mól) N-(trimetil-szilil)-hexafluor-aceton-imint csepegtettünk hozzá ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük —78 °C-on, majd hagytuk, hogy 0 °C-ra melegedjen fel. 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtettünk hozzá, s közben hagytuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre melegedjen fel. A szerves fázist elválasztottuk, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékhoz 100 ml 2n sósav-oldatot és 200 ml etanolt adtunk, s az eíegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután az etanolt vákuumban lepároltuk, a vizes maradékot éterrel extraháltuk, az éteres extraktumokat vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton1 szárítottuk. Az éteres oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a visszamaradó olajat száraz szilikagéllel töltött oszlopra vittük fel. A terméket hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáltuk, az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot 1-klór-butánból kristályosítottuk.

3,6 g (28%) 4-(4-fluor-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)--alfa,alfa-bisz(trifluor-metil)-imidazol-2-metil-amint kaptunk színtelen kristályok alakjában, op. 150-152 °C.

Analízis a C19H14N3F7S képlet alapján: számított: C 50,8%, H 3,12%, N 9,4%; talált: C 51,1%, H 3,1%, N 9,6%.

Infravörös spektrum: 3300 cm 1 (NH2-csoport). NMR-spektrom ö-értékek:

2,2 (szingulett, 3H, —CH3); 3,0 (szingulett, 2H,—NH2); 6,8-7,7 (multiplett, 8H, aromás gyűrű protonjai).

Az (I) általános képletű vegyületeket felhasznál- 20 hatjuk az izületi gyulladás kezelésére, minden olyan módon, amely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag az emlősállat vagy ember szervezetében érintkezésbe kerüljön azzal a hellyel, ahol a hatást kifejti. A vegjiileteket a gyógyszerkészítményeknél szokásos 25 bármilyen módon adagolhatjuk, akár egyetlen hatóanyagként, akár más hatóanyagokkal kombinálva.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is beadhatjuk, többnyire azonban a gyógyszer- 30 készítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal együtt adjuk be. A vivőanyagot a szokásos gyógyszertechnológiai gyakorlat alapján választjuk ki.

Az alkalmazott dózis természetesen olyan ismert tényezőktől függ, mint amilyen a szóban forgó ve- 35 gyület farmakodinamikai jellemzője, a beadás módja, a kezelt személy életkora, testsúlya és egészségi állapota, a kezelni kívánt tünetek természete és súlyossága, az esetleges párhuzamos kezelés fajtája, a kezelés gyakorisága, valamint az elérni kívánt 40 hatás. A hatóanyagból a napi dózis rendszerint 0,05-40 mg/kg testsúly. Általában a napi dózis 0,1-20, célszerűen 0,2-10 mg/kg, amelyet vagy 2-4 részletben adunk be, vagy pedig nyújtott hatású gyógyszerkészítmény alakjában adagoljuk a kívánt 45 eredmények elérésére.

A belsőleg beadható gyógyszerkészítmények minden egysége 1,0-500 mg hatóanyagot tartalmaz általában. A hatóanyag ezekben a gyógyszerkészítményekben rendszerint ezek súlyának 0,5-95%-át 50 képezi.

A hatóanyagot orálisan szilárd gyógyszerkészítmények - például kapszulák, tabletták, porok - vf gy folyékony gyógyszerkészítmények - például el xírek, szirupok és szuszpenziók - alakjában ad- 55 hatjuk be. A vegyületeket parenterálisan is beadhatjuk, steril cseppfolyós gyógyszerkészítmények I allkjában.

I A zselatinkapszulák a hatóanyag mellett porított vivőanyagokat, például laktózt, szacharózt, manni- 60 tót, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat stb. tartalmaznak. Hasonló hígítószerek alkalmazásával készíthetünk tablettákat. Mind a tabletták, mind pedig a kapszulák nyújtott hatásúak is lehetnek, amelyek több óra 65 alatt folyamatosan adják le a hatóanyagot.

5