185938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril- 1H-imidazol- 2-alfa-polihalogén-alkil- metánamin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 ./ 2 185938 A tablettákat cukorbevonattal vagy filmbevonattal is elláthatjuk, hogy elfedjük az esetleges kellemetlen ízt, továbbá, hogy védjük a tablettát a légköri hatásoktól. A tablettát bélben oldódó bevo- c nattai is elláthatjuk, hogy a szétesés szelektív mó- 5 don a gyomor-bél traktusban következzen be. Az orálisan beadható cseppfolyós gyógyszerkészítmények színező és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak, hogy a beteg szívesebben szedje a gyógyszert. 10 A parenterálisan beadható oldatokhoz alkalmas vivőanyagok például a következők: víz, megfelelő olaj, nátrium-klorid-oldat, vizes dextróz- és más cukoroldatok, továbbá glikolok, így propilénglikol vagy polietilén-glikol. 5 A parenterálisan beadható oldatok célszerűen a hatóanyag vízben oldható savaddíciós sóját tartalmazzák, továbbá alkalmas stabilizáló szereket és kívánt esetben pufferanyagokat tartalmaznak. Alkalmas stabilizáló szerek az antioxidánsok, például 0 a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav, önmagukban vagy más stabilizáló szerekkel kombinálva. Erre a célra citromsavat, citromsav-sókat és etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsót is használhatunk. A parenterálisan be- 25 adható oldatok emellett tartósítószereket is tartalmazhatnak, például benzalkónium-kloridot, metilvagy propil-parabént vagy klór-butanolt. Az alkalmas vivőanyagokat ismerteti a következő kézikönyv: E. W. Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences. A gyógyszerkészítmények előállítását az aláb' : kban részletesen ismertetjük. Kapszulák Nagy számú kapszulát készítünk oly módon, ":5 hogy szokásos, két részből álló kemény zselatinkapszulák mindegyikét megtöltjük 50 mg porított hatóanyag, 175 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztearát keverékével. Lágy zselatinkapszulákat úgy állítunk elő, hogy 40 a hatóanyag és szójaolaj elegyét kényszerlöketű szivattyúval zselatinba fecskendezzük. így 50 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatin kapszulákat kapunk. A kapszulákat petroléterrel mossuk és szárítjuk. 4 5 Tabletták Nagy számú tablettát készítünk önmagában ismert módon úgy, hogy az egységnyi dózisú tabletta 50 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg 59 mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazzon. A tablettákat megfelelő bevonatokkal láthatjuk el, hogy kellemesebbé tegyük az ízét vagy késleltessük a szétesését és a hatóanyag felszívódását. 5ü Injekció 1 Parenterálisan befecskendezhető gyógyszerkészítményt állítunk elő olyan módon, hogy vízben összekeverünk 1,5 súly% hatóanyagot 0,75 sújy% nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, 0,04 súly% poli- 60 szorbát 80-nal, 0,9 súly% benzilalkohollal és 1,8 súly% nátrium-kloriddal. A gyógyszerkészítményt autoklávban végzett kezeléssel vagy más alkalmas módon sterilizáljuk. Szuszpenzió Orálisan beadható vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy a szuszpenzió 5 ml mennyisége 10 mg finom eloszlású hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot (amelyet az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve ismertet) és 0,025 ml vanillint tartalmazzon. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatásának vizsgálatára olyan tesztet alkalmaztunk, amely az ízületi gyulladás alapmodelljén alapult. A modell a patkányokon adjuvánssal kiváltott artritisz. A Federation Proceedings, 32, 2. szám, 1973 helyen megjelent, „Az izületi gyulladás tanulmányozásához és gyógyításához alkalmazott modellek” című publikációban (az American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics szimpóziumán elhangzott előadás) a következőket állapítják meg: „A Mycobacterium tuberculosis ásványolajjal készült szuszpenziójának intradermális befecskendezésével kiváltott patkány poliartritiszt kiterjedten alkalmazzák az ízületi gyulladás gyógyításához szóba jövő gyógyszerek szűrővizsgálatára”. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitást mutattak az adjuváns artritisz teszten patkányon. Ez a teszt elismerten jó modellje az emberi ízületi gyulladásnak. Az adjuvánssal kiváltott artritisz vizsgálata patkányon 175-220 g testsúlyú, Lewis (Wistar) hím patkányok (beszerezhetők: Charles River Breeding Laboratories, Wilmington) jobb hátsó lábának talprészébe 0,1 ml adjuvánst fecskendeztünk be szubkután. Az adjuvánst úgy állítottuk elő, hogy hővel elölt, liofilizált és aprított Mycobacterium butyricum (Difco 0640) törzset ásványolajban (Fisher Scientific Co., 0-119 cikkszámú paraffinolaj) szuszpendáltunk. Az adjuváns koncentrációját 5 mg/ml értékre állítottuk be. A kontroll csoportba tartozó, artritiszben nem szenvedő 20 patkányba ásványolajat fecskendeztünk. Az állatok korlátlanul kaptak vizet és Wayne Lab-Blox táplálékot, s naponta 10 órán át világosban, 14 órán át pedig sötétben voltak. 14 napig hagytuk, hogy az állatokban kifejlődjön a poliartritisz. Minden egyes patkány hátsó bal lábának térfogatát megmértük térfogatkülönbség mérő készülékkel (Ugo Basile, Model 7101) (a bal hátsó láb nem kapott injekciót). Kiselejteztük azokat a patkányokat, amelyekbe adjuvánst fecskendeztünk, azonban az artritisz semmi jelét sem mutatták. Az artritiszben szenvedő állatokat úgy csoportosítottuk, hogy egy-egy csoportba 10-10 olyan állat kerüljön, amelyeknek azonos az átlagos lábtérfogatuk azonos standard szórás mellett. A kontrollként alkalmazott, csak ásványolajjal befecskendezett patkányokat két, 10-10 állatból álló csoportra osztottuk. A vizsgálni kívánt vegyületekből szuszpenziót készítettünk. A vegyületeket 4-5 órán át őröltük 4 mm átmérőjű üveggyöngyökkel gumidugóval lezárt palackokban 1%-os vizes poli(vinil-alkohol)lal, 5% akácmézgával és 0,5% metil-parabénnel. A vizsgált vegyületeket gyomorszondán keresz6
