185938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril- 1H-imidazol- 2-alfa-polihalogén-alkil- metánamin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 938 2 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. Az éteres fázist szárítottuk és bepároltuk. Az olajos maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként toluolt alkalmazva, így 1,65 g l-[4,5-bisz(4-fluor-fenil)-l-(2-tetrahidropiranil)-1 H-imidazol-2-il]-2,2,2-trifluor-1 - -etanont kaptunk félig kristályos, színtelen olaj alakjában. A közbenső terméket egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten 20 ml etanol és 10 ml IN sósav-oldat elegyével. A reakcióelegyet vízre öntöttük, és a terméket éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajat szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként kloroformot vagy toluolt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciót toluol és hexán 1:4 arányú elegyéből kristályosítottuk. így 0,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, kristályos anyag alakjában, op. 214-215,5 °C. A proton és a fluor NMR-spektrum megfelelt a feltételezett szerkezetnek. Analízis a C17H9F5N20 képlet alapján: számított: C 57,95%, H 2,56%, N 7,95%; talált: C 58,31%, H 2,77%, N 7,84%; C 58,26%, H 2,77%. N 7,84%. B) 1 -[4,5-bisz(4-Fluor-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2,2,2-trifluor-1-etanon-oxim 5,28 g (0,0 í 5 mól) A) pont szerint kapott keton 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadtuk 2,07 g hidroxil-amin-hidroklorid, 1,62 g nátrium-metilát és 10-15 ml víz elegyét. A reakcióelegyet 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtöttük, további hidroxil-amint adtunk hozzá, és ismét 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt az eljárást harmadszor is elvégeztük. A 72 órás reagáltatás után az elegyet lehűtöttük, 400 ml vízzel hígítottuk, a kivált szilárd anyagot szűrtük és oszlopkromatográfiával tisztítottuk. Eluálószerként kloroformot és etanolt (90/10) használtunk. Ilyen módon 3 g (57%) tisztított cím szerinti oximoí kaptunk, op. 235 °C. A tömegspektrum és az NMR-spektrum adatai megfeleltek a feltételezett szerkezetnek. Analízis a C17H10F5N3O képlet alapján: számított: C 55,59%, H 2,74%, N 11,44%; talált: C 55,9%, H 3,0%, N 11,5%; C 55,8%, H 2,9%, N 11,7%. C) 4,5-bisz(4-Fluor-fenil)-alfa-(trifluor-metil) -1 H-imidazol-2-metán-amin 3,00 g (0,0085 mól) a fenti B) pont szerint kapott oximot vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) oldottuk, és a kapott oldatot hozzácsepegtettük 1,1 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 18 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A redukálószer feleslegét etil-acetát hozzáadásával elbontottuk, majd 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és az elegyet vízfürdőn tartottuk. A szervetlen sókat szűrtük, a szűrőt tetrahidrofuránnal mostuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A nyers maradékot diklór-metánban oldottuk, vízzel mostuk, majd az oldó- 0 szert vákuumban lepároltuk. A visszamaradó sötétbarna olajat 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Az oszlopról a gyorsabban mozgó melléktermékeket toluol és etil-acetát elegyével (90/10) távolítottuk el. Eluálószerként 100%-os etil-acetátot alkalmazva kaptuk a kívánt terméket. 1,2 g (35%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 188-191 °C. Az NMR- és tömegspektrum adatok 20 megfeleltek a feltételezett szerkezetnek. Analízis a C]7H12F5N3 képlet alapján: számított: C 57,79%, H 3,42%, N 11,89%; talált: C 57,8%, H 3,6%, N 11,9%. " 3. példa 4,5-bisz(4-Fluor-fenil)-N, 1 -dimetil-alfa,alfa-di(trifluor-metil)-1 H-imidazol-2-metán-amin 2,0 g 4,5-bisz(4-fluor-fenil)-l-metil-alfa,alfa- 3 -di(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-metán-amin és 30 ml tetrahidrofurán - 78 °C-ra hűtött elegyéhez hozzácsepegtettünk 4,4 ml 1,6M hexános butil-lítium-oldatot, majd pedig 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,3 g metil-jodidot. A reakcióelegyet 1 órán 35 át kevertük - 78 °C-on, majd hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a terméket éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres oldatokat vákuumban bepároltuk. 2,16 g sárga, 40 szilárd anyagot kaptunk, op. 169-172 °C. A terméket szilikagélen végzett kormatográfiával (az eluálószer toluol), majd nagy nyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) (az eluálószer 73% hexán, 25% toluol, 2% ecetsav) tisztítottuk. Ilyen módon 1,0 g 45 (49%) 4,5-bisz(4-fluor-fenil)-N,l-dimetil-alfa,alfa-di(trifluor-metil)-1 H-imidazol-2-metán-amint kapunk. Tömegspektrum, m/e: számított: 449; talált: 449. 50 A fentebb ismertetett módszerek alkalmazásával állítjuk elő az I. táblázatban feltüntetett 4,5-diaril-1 H-imidazol-2-alfa-polihaIogén-alkiI-metán-amin-származékokat. Vegyület száma /. táblázat Az (I) általános képletben R2 r3 R4 r5 Ra Op. “C Termelés, °/ /O 1. 4— CH3OC6H5 — 4—-CH3OC6H4--cf3-CF3-H H 127-8,5 36 2. 4—-fc6h4— 4—-fc6h4-cf3-H H H 188-91 35 3. 4— fc6h4— 4—-fc6h4-cf3— CF3-ch3-CHj— 169-72 49 4. 4— fc6h4-4—-fc6h4-cf3— cf3-H H 153-55 40 4
