185938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril- 1H-imidazol- 2-alfa-polihalogén-alkil- metánamin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 938 2-iminnel reagáltatjuk, ahol R3 és R4 valamely hidrogénatomtól eltérő R3 illetőleg R4 szubsztituenst, R6 pedig 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy trimetilszilil-csoportot képvisel. Az adott esetben jelenlevő P csoportot és/vagy a trimetil-szilil-csoportot savval távolítjuk el. Ilyen módon az (I) általános képlet szőkébb körű esetét képező (IA) általános képlet- * nek megfelelő terméket kapunk, ahol R,, R2, R3, R4, Rs és R6 a fenti jelentésűek. 10 Az R3 vagy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket két lépésben állíthatjuk elő l-(4,5-diaril-lH-imidazol-2-il)-polihalogén-l-alkanon vegyületekből, oximmá alakítás és redukció útján. Az eljárást a B reakcióvázlat 15 szemlélteti. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületet, ahol R3, R2, R3 és R5 a fent megadott jelentésűek, hidroxil-aminnak a (IV) általános képletű oximmá alakítjuk, ahol Rt R2, R3 jelentése a fenti. Az oxim redukciójával az (V) általános képle- 20 tű terméket kapjuk, ahol Rls R2, R3 és R5 jelentése a fenti. A (VI) általános képletű l-(4,5-diaril-lH-imidazol-2-il)-polihalogén-l-alkanonokat a megfelelő, nitrogénatomon helyettesített vagy nitrogénato- 25 mon védett 4,5-diaril-lH-imidazol-származékokból állíthatjuk elő a C reakcióvázlaton látható módon. Eszerint a (II) általános képletű vegyületet erős bázissal, például n-butil-lítiummal reagáltatjuk kő- 30 zömbös oldószer jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, majd egy (R3'CO)20 általános képletű fluorozott karbonsavanhidriddel vagy egy R3CON(alkil)2 általános képletű N,N-diszubsztituált fluoro- 35 zott savamiddal reagáltatjuk, ahol R3 a fenti jelentésű. A kapott (VI') általános képletű vegyületben adott esetben jelenlevő P csoportot savval eltávolítjuk. A (VT) képletben R,, R2, R3 és Rj a fent megadott jelentésűek. 40 A (IV) általános képletű oximok előállítása céljából a (VI) általános képletű polihalogén-l-alkanont hidroxil-amin-hidroklorid és egy bázis - például alkálifém-acetát, -alkoxid, -hidroxid vagy karbonát-jelenlétében, poláros oldószerben - például 45 etanolban - hevítjük. A (IV) általános képletű oximot.katalitikus hidrogénezéssel vagy fémhidriddel redukáljuk. Előnyösen lítium-alumíniumhidridet alkalmazunk valamely éter - például dietil-éter vagy tetrahidrofu- 50 rán - jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Hasonló eljárást R. A. Shepard és S. E. Wentworth ismertetett a szakirodalomban l-fenil-2,2,2- -trifluor-etil-amin-hidroklorid előállításánál (lásd a 55 D reakcióvázlatot) [J. Org. Chem., 32,3197 (1967)]. Az R, és/vagy R6 helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Rs és/vagy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek go alkilezésével állíthatjuk elő. Az —NH2 és az —NH— csoportok közül az egyik vagy mindkettő alkileződhet a reakciókörülményektől függően. Gyakran az alkilezett termékek keveréke képződik, ahol a termékek szétválasztása önmagában ismert 65 módon történhet. Az alkilezéseket bázis jelenlétében végezhetjük. A bázis például kálium-karbonát, piridin, trietil-amin, kálium-tercier-butilát, nátriumhidrid stb. lehet. Alkilezőszerként például metiljodidot alkalmazhatunk. Az Rj és/vagy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület alkilezését az E reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 4,5-bisz(4-Metoxi-fenil)-alfa,alfa-di(trifluor-metil)-1 H-imidazol-2-metán-amin 10,0 g (0,0284 mól) l-(alfa-etoxi-etil)-4,5-bisz(4- -metoxi-fenil)-lH-imidazol és 3,9 g tetrametil-etilén-diamin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát száraz jeges/acetonos fürdővel - 78 °C-ra hűtöttük, és hozzácsepegtettünk 30 ml 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 15 percig kevertük, majd hozzácsepegtettünk 11,5 g (0,0485 mól) [ 1,1 -di(trifluor-metil)-metilén-amino]-trimetil-szilánt [R. F. Swindell és munkatárai, Inorganic Chemistry, 11 (2), 242 (1972)]. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, majd 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtettünk hozzá, a szerves fázist elválasztottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot egy éjszakán át kevertük 200 ml etanol és 100 ml 2M vizes sósav-oldat elegyével. Az etanolt vákuumban lepároltuk, a vizes fázist éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 4,6 g (36%) nyers 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-alfa,alfa-di(trifluor-metil)-1 H-imidazol-2- -metán-amint kaptunk. A nyers terméket szilikagéler> kromatografáltuk, az elúciót kloroformmal végeztük. Metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokat kaptunk, op. 127-128,5 °C. Analízis a C20H,7F6N3O2 képlet alapján: számított:C 53,93%, H 3,82%, N 9,44%; talált: C 53,95%, H 3,92%, N 9,44%; C 54,0%, H 3,81%, N 9,28%; C 54,1%, H 3,80%, N 9,20%. 2. példa 4,5-bisz(4-Fluor-fenil)-alfa-(trifluor-metil)-1H-imidazol-2-metán-amin A) l-[4,5-bisz(4-Fluof-fenil)-l H-imidazol-2-il]-2,2,2-trifluor-1 -etanon' 5,0 g (0,0147 mól) 4,5-bisz(4-fluor-fenil)-l-(2- -t ítrahidropiranil)-1 H-imidazolt 1,9 g (0,0164 mól) tetrametil-etilén diamint tartalmazó 75 ml éterben szuszpendáltunk, a szuszpenziót 78 °C-ra hűtöttük és hozzácsepegtettünk 18,0 ml 1,6 M n-butil-iítiumoldatot (0,0288 mól). Az elegyet 10 percig kevertük -78 °C-on, majd hozzácsepegtettük 6,1 g (0,029 mól) trifluor-ecetsav-anhidrid 25 ml éterrel készített oldatát. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd 10%-os 3
