185936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a bőr- és nyálkahártyák vírusfertőzéseinek lokális kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
1 185 936 2 A találmány eljárás a bőr- és nyálkahártyák vírusfertőzéseinek lokális (helyi) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány el-' sősorban olyan, lokálisan alkalmazható készítményekre vonatkozik, amelyek 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint, más néven acyclovirt tartalmaznak. Az alábbiakban ez utóbbi nevet használjuk. Ismeretes, hogy az acyclovir és gyógyászatilag felhasználható sói és észterei a DNS és RNS vírusok különböző osztályaival szemben mind in vitro, mind in vivo vírusellenes (antivirális) hatásúak (1 523 865 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az acyclovir-különösen hatékony a herpes simplex vírussal szemben, amely nyulakon herpeses szaruhártyagyulladást, egereken herpeses agyvelőgyulladást, tengerimalacokon bőrherpest idéz elő. Az acyclovir hátránya, hogy vízben csak kevéssé oldódik, hidrofób oldószerrendszerekben pedig majdnem teljesen oldhatatlan. Ennek megfelelően nehéz létrehozni olyan, lokálisan alkalmazható készítményt, mely a hatóanyagot oldott állapotban elegendően magas koncentrációban tartalmazza ahhoz, hogy hatását teljesen kifejthesse, és legkedvezőbbé tegye a hatóanyagnak bőrbe való behatolását. A felszabadulás megkönnyítésén kívül az is lényeges, hogy a gyógyászatilag hatásos anyag bármely formulázása hosszú időn át stabilis legyen, hatékonyságát el ne veszítse, el ne színeződjék, oldhatatlan anyagokat vagy komplexeket ne képezzen, és ne ingerelje a bőrt vagy a nyálkahártyát. Az 1 523 865 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 26. példája felsorolja egy 5 súly% acyclovirt tartalmazó olaj/víz típusú krém alkatrészeit, melyek egyike 5 súly% propilénglikol. A 26. példa szerinti formulázásban a propilénglikol a nedvesítőszer, azaz a higroszkópos vivő anyag, melynek javítania kell a készítmény kozmetikai küllemét, és csökkentenie a tárolás során fellépő hidratációt. Állatkísérletekben ez a formulázás, továbbá egy Angol Gyógyszerkönyv (British Pharmacopeia) (B. P.) szerinti, acyclovirt tartalmazó vizes krém nem segítette elő a különösen gyors gyógyulást, valószínűleg azért, mert a hatóanyagnak nem volt elegendő mennyisége oldatban, és csak kevéssé hatolt a bőrbe. Tekintettel arra, hogy a bőrfelület, különösen a szaruréteg lipidjellegű, régebben úgy vélték, hogy a bőrbe való kedvező behatolás céljából az emulgeált hatóanyagnak az olajos fázisban kell lennie, hogy megoszlás útján a bőr lipidalkatrészei közé juthasson. Úgy találtuk, hogy az acyclovir lokálisan alkalmazható készitményekből való felszabadulása céljából a hatóanyag maximális, oldatban lévő koncentrációjának egy olaj/víz típusú emulziós készítmény külső fázisában, tehát a vizes fázisban kell lennie. Úgy találtuk továbbá, hogy ha a vizes fázisban társoldószerként magas koncentrációban, így pl. 50 térfogat% mennyiségben (arra a fázisra számítva) többértékű alkoholt használunk, akkor az oldatba lépő (szolubilizált) acyclovir koncentrációja növelhető, tehát az ilyen készítmények hatékonysága nagyobb. A többértékű alkoholnak ilyen magas koncentrációja egyszersmind feleslegessé teszi azt is, hogy a készítményhez további alkatrészként tartósítószert kelljen adnunk. Az ilyen, lokálisan alkalmazható készítmények kielégítik továbbá a megkívánt stabilitási követelményeket is, megtartják hatásosságukat, nem ingerük a bőrt vagy nyálkahártyát, és a régebbi készítményekkel szemben az az előnyük, hogy hatóanyaguk hatékonyabban és nagyobb koncentrációben hatol a bőrbe. Ennek eredményeként elérhető a fertőzés gyors és teljes gyógyulása. A találmányi eljárás ennek megfelelően olyan, lokálisan alkalmazható, olaj/víz típusú gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek emlősök vírusos megbetegedéseinek kezelésére h&sználhatók, s amelyek diszpergált olajos fázist, folyamatos vizes fázist, a vizes fázisban (a készítmény súlyára számítva) legalább 30 súly% többérté'cű alkoholt, és oldott állapotban lévő (szolubilizált) acyclovirt tartalmaznak. Egy ilyen készítmény előnyösen legfeljebb 50% vizet tartalmaz. Egy ilyen, lokálisan alkalmazható készítmény tartalmazhat 0,075-10 súly% acyclovirt vagy ennek sóját, 30-60 súly% vizet és egy olajos fázist. A továbbiakban az acyclovir megnevezésen ennek gyógvászatilag felhasználható sóit is értjük, kivéve ha a szövegben ettől eltérő, világos utalást teszünk. A készítmény egy előnyös formája 1-10 súly% acyclovirt, 30-50 súly% többértékű alkoholt, 20-40 súly% vizet és olajos fázist tartalmaz. A készítmény legelőnyösebb formája 2-5 súly% acyclovirt, 35-45 sú!y% többértékű alkoholt, 25-40 súly% vizet és olajos fázist tartalmaz. A készítmény előnyösen 40 súly% többértékű alkoholt tartalmaz. Többértékűnek nevezzük az olyan alkoholt, melynek molekulája két vagy több hidroxilcsoportct tartalmaz. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható többértékű alkoholok a glikolok és makrogolok, így pl. a propilénglikol, 1,3-butándiol, polietiléngükol és glicerin. Előnyösen alkalmazható a propilénglikol. Ha a találmány szerinti készítmény vizes fázisában legalább 50 térfogat% többértékű alkoholt használunk, akkor az acyclovir szobahőmérsékleten beálló maximális koncentrációja 0,15 súly%rcl, mely az acyclovir vízben való oldhatóságának maximuma, 0,3 súly%-ra emelkedik. így tehát, ha a készítmény vizes fázisában az acyclovir 0,3 súly%-nál több, akkor a 0,3%-ot meghaladó hatóanyagmennyiség szuszpenzióban van, és gyógyszerrezervoárként viselkedik. Az acyclovir készítményben jelenlévő mennyiségnek egyrészt elegendőnek kell lennie a vírusellenes hatáshoz, másrészt nem szabad toxikusnak lennie. A készítményhez használt víz előnyösen tisztított víz, melynek meg kell felelnie az Angol Gyógyszerkönyv előírásainak. A találmány szerinti emulziók olajos fázisát ismert alkatrészekből, ismert módon hozhatjuk létre. Jóllehet ez a fázis állhat csupán egy emulgensből, kívánatos, hogy tartalmazza legalább egy emulgensnek egy zsírral vagy olajjal, vagy mind zsírral, mind olajjal alkotott keverékét. Az alábbiakban részletesen kifejtjük, hogy előnyös a hidrofil emulgcnsnek lipofil emulgenssel való társítása, mely utóbbi stabilizálószerként szerepel. Előnyös továb-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
