185936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a bőr- és nyálkahártyák vírusfertőzéseinek lokális kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
1 185 936 2 bá e két szert mind egy olajjal, mind egy zsírral egybefoglalni. Az emulgensek a stabilizálószerrel (stabilizálószerekkel) együttesen vagy azok nélkül alkotják az ún. emulgeáló viaszt* és a viasz az olajjal és/vagy zsírral együttesen alkotja az ún. emulgeáló kenőcsalapanyagot, amely az emulzió diszpergált, olajos fázisát képviseli. A lokálisan alkalmazható olaj/víz típusú készítmények több módon formulázhatók, és ezek mindegyike elsősorban az emulgenstől és az olaj/víz felületen elhelyezkedő, emulzióstabilízáló szertől függ, amelynek apoláros, azaz lipofil csoportjai az olajos fázis, poláros, azaz hidrofil vagy lipofil csoportjai pedig a vizes, azaz folyamatos fázis felé irányulnak. Ezért a polárosabb jellegű jjidrofil emulgensek olaj/víz emulziókat eredményeznek. Ezt az elvet rendszerezték a „hidrofil-lipofil egyensúly” (H. L. B.) megfogalmazásában [J. Soc. Cos. Met. Chem., 5, 249 (1954)]. Ennek értelmében a különböző emulgenseket H. L. B. számokkal látták el, amelyekből megjósolható viselkedésük a vizes és olajos fázisok alkatrészeivel szemben (amelyekre az elméletileg megkívánt H. L. B. számokat alkalmazzák). Az olaj/víz emulzió formulázásának jól bevált elmélete, hogy egy lipofil emulgensnek azonos kémiai típusú hidrofil emulgenssel való kombinációja különböző arányokban alkalmazva a kívánt H. L. B. értékhez vezet. A többértékü alkoholnak olyan magas koncentrációja esetében, amely a találmány szerinti készítményből az acyclovir maximális mértékű felszabadulásához szükséges, a kívánatos H. L. B. érték 3,5-10,0, előnyösen 4,0-8,0, legelőnyösebben kb. 5,5, összehasonlítva az ásványolaj/víz emulziókra elfogadott 8-18 H. L. B. értékhatárokkal. A találmány szerinti készítmények formulázásához alkalmas emulgensek és emulzióstabilizáló szerek a polioxietilén-szorbitán-monostearát (poliszorbát 60), a szorbitán-monostearát, szorbitán-monooleát, ketostearilalkohol, mirisztilalkohol, gliceril-monostearát és nátrium-laurilszulfát. Az emulgensek egyik előnyös kombinációja ketostearilalkoholból és nátrium-laurilszulfátból áll, melyek aránya 3:1-től 30:1-ig, előnyösen 6:1-től 20:1- ig, legelőnyösebben 9:1-től 15:1-ig terjed. A készítmény a fentieken kívül adott esetben más emulgenseket is tartalmazhat, így pl. poloxaméreket 0,1-3 súly%, előnyösen 0,3-2 súly%, legelőnyösebben kb. 1 súly% mennyiségen a készítmény súlyára számítva. A formulázás céljára alkalmas olajokat vagy zsírokat úgy választjuk meg, hogy az igényelt kozmetikai sajátságokat elérjük, mivel az acyclovir oldhatósága a gyógyászati célra szolgáló emulziókban valószínűleg alkalmazásra kerülő olajokban igen csekély. Előnyös tehát, ha a krém nem zsíros, nincsen elszínező hatása, lemosható, és konzisztenciája megfelelő arra, hogy tubusokból vagy más edényekből ne szivárogjon. Alkalmazhatók egyenes vagy elágazó szénláncú, egy- vagy kétbázisú alkilészterek, így pl. diizoadipátok, stearinsav izocetilészter, a kakaóvaj-zsírsavak propilénglikol-diészterei, mirisztinsav izopropilészter, olajsav decilészter, palmitinsav izopropilészter, stearinsav butilészter, palmitinsav, palmitinsav 2-etilhexilészter, továbbá a 2-etilhexánsav cetilalkohollal és stearilalkohollal alkotott észtereinek keveréke, mely Crodamol CAP néven ismert. Előnyösen alkalmazható az utóbbi három: észter. Ezek az észterek alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva, a megkívánt sajátságoktól függően. Alkalmazhatunk továbbá magasabb olvadáspontú lipideket, így pl. fehér lágyparaffint és/vagy paraffinolajat vagy egyéb ásványi olajokat. A találmány továbbá a fentiekben meghatározott, lokálisan alkalmazható készítmények előállítására módszert ad meg, mely acyclovir, többértékű alkohol és víz olajos fázissal való kombinálásából áll. Az emulzió készítési módja természetesen váltakozik az alkatrészek természetének és mennyiségének megfelelően, azonban követi az emulziók technológiájának ismert módszereit (The Pharmaceutical Codes, Lbndon, The Pharmaceutical Press, 1979). Eljárhatunk pl. úgy, hogy az acyclovirt előbb teljes egészében a vizes részbe visszük, ahol oldatot vagy oldat és szuszpenzió keverékét képezheti, és ezt emulgeálhatjuk a kenöcsalapanyaggal. Ha az acyclovirt magas koncentrációban alkalmazzuk, akkor eljárhatunk úgy, hogy a vizes fázis egy részét emulzióvá alakítjuk, hozzáadjuk a víz, többértékű alkohol és acyclovir egyensúlyban lévő keverékét, és diszpergálás útján emulziót képzünk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy az acyclovirt a vizes fázissal való emulgeálás előtt az emulgeáló kenőcsbe foglaljuk. Ezen eljárások alkalmazása során előnyösen a vizes fázist és a kenőcsalapanyagot kb. 40-80 £C, előnyösen 50-70 °C hőmérsékletre melegítjük az emulgeálás előtt, mely elérhető erélyes keveréssel, így pl. egy szokványos laboratóriumi keverőberendezés segítségével. Az olajos fázis finomabb diszpergálását végezhetjük úgy, hogy kolloidmalomban homogenizálunk, illetve őriünk. A találmány szerinti, lokálisan alkalmazható ké! szítmén yt felhasználhatjuk pl. Herpes zoster, Herpes varicella, továbbá 1 és 2 típusú Herpes simplex ; okozta vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésé- I re. E kórokozók idézik elő az övsömört, bárányhimlőt, ajaksömört és a nemi szerveken megjelenő i sömört. A készítményt a bőr érintett területén naponta 2-6 alkalommal kell használni. Előnyösen J naponta 3-4-szer alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli ! példákban részletesen ismertetjük. j . ; : ' 1. Példa 2 súly%-os vizes krém Vizes krémet a következő alkatrészekből készítünk: 1. Acyclovir 20,0 g 2. Ketostearilalkohol, B. P. 67,5 g i 3. Nátrium-laurilszulfát, B. P. 7,5 g 4. Fehér lágyparaffin, B. P. 125,0 g I 5. Paraffinolaj, B. P. 50,0 g 6. Propilénglikol, B. P. 400,0 g 7. Tisztított víz, B. P., amennyi 1000,0 g-hoz szükséges. Az acyclovir egy részét (2 g) vízben és propilén-5 10 15 20 25 30 35 40 : I 45 50 55 60 65 3
