185934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 . 185 934 2 képlet alatt adott meghatározás szerintivel. A szakmabeliek számára jól ismertek azok a reakciókörülmények és műveleti módszerek, amelyekkel az acetoxi-csoport említett kicserélése végrehajtható; általában pufferezett vizes oldatban vagy szerves 5 oldószer-rendszerekben dolgozunk, vö. például: Flynn: Cephalosporins and Penicillins - Chemistry , and Biology, Academic Press, New York, 1972, továbbá 3 278 531 és 4 144 391 sz. amerikaia egyesült államokbeli szabadalmi leírások. 10 Előállíthatok továbbá az új (I) általános képletü vegyülétek a (IV) általános képletű vegyületekből is; e vegyületek 7-amino-cefem-coportját az aminocsoporton valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy annak valamely reakcióképes származéké- 15 val acilezzük. E képletekben R, Y és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, A pedig egy az aminocsoport átmeneti megvédésére alkalmazott védőcsoportot képvisel. Ezt az acilezési reakciót az ilyen művele- 20 tek esetében szokásos ismert módszerekkel folytathatjuk le. A karboxilcsoport aktiválására ugyancsak ismert módszereket alkalmazhatunk, például e csoport vegyes anhidriddé, savkloríddá vagy aktivált észterré történő átalakítása útján. A találmány szerinti eljárás (II) - (V) általános képletű vegyületei legnagyobbrészt ismert termékek; ezek, valamint az irodalomban még le nem írt analóg vegyületek a 4 118 491 és 4 152 432 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is- 3 mertetett módszerekkel állíthatók elő. A fentebb ismertetett reakciók során szükségessé válhat az amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok alkalmas védőcsoportok segítségével történő átmeneti megvédése. Erre a célra számos, a szakmában ismert és az irodalomban leírt védőcsoport alkalmazható. Az adott esetben előnyös védőcsoportok megfelelő megválasztása és az ezekkel való dolgozás a szakmában járatos vegyész számára nem jelent nehézséget. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek a Gram-pozitív és Gram-negativ mikroorganizmusok széles skálája ellen alkalmazhatók antibakteriális szerekként. így például a 7-[szin-2-metoxiimino-2-(2-amino-4- -tiazolil)-acetamido]-3-(l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó - (A) vegyület - a szokásos in vitro szűrővizsgálatok során különösen a Gram-negativ baktériumok, közöttük a béta-laktamáz-termelő baktériumok ellen mutat igen nagy aktivitást. Az alábbi 1. táblázatban megadjuk az (A) vegyület számos különféle baktériummal szembeni minimális gátló koncentrációját (MIC); összehasonlitásul megadjuk egy jelenleg kereskedelmi forgalomban levő cefalosporin-származék (cefamandol), valamint a 7-[szin-2-metoxiimino-2-(2-amino-2-tiazolil)acetamidoj-cefalosporánsav (cefatoxim) ugyané baktériumokkal szembeni minimális gátló koncentrációit is. Az (A) vegyület nagy antibakteriális aktivitást mutat a szokásos in vivo kísérleti módszerekkel egéren is. Az alábbi 2. táblázatban megadjuk az emlitett új (A) vegyület, valamint az összehasonlításul alkalmazott ismert cefamandol és cefatoxim EDS0-értékeit, Staphylococcus aureus és Escherichia coli baktériumtörzsekkel szemben. Emellett - amint ezt fentebb már említettük - a találmány szerinti új vegyületek, így az (A) vegyület is meglepően jó farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például az (A) vegyület csúcsszé rumszintje, a beadás után 2 órával mutatott szérumszint, valamint a hatóanyag felezési ideje számottevően jobb az ismert cefatoxim és cefamandol megfelelő értékeinél. Az erre vonatkozó kísérleti adatokat (egéren, 20 mg/kg hatóanyag-adatokkal) az alábbi 3.* táblázatban foglaltuk össze. I. táblázat Minimális gátló koncentráció, |ig/ml 1 2 3 4 , 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Staph, aureus * HH 127 Staph, aureus * 671 Staph, aureus 674 Strep, faecalis HH 34 358 E. coli SK&F 12 140 ■ E. coli * 804 Kleb, pneumoniae SK & 4200 Kleb, pneumoniae SK & 1200 i ! Kleb, pneumoniae ! i 982 * P. mirabilis PM-444 Pseudo aeruginosa HH 63 Serratia marcescens ATCC 13 880 Proteus morgani 179 Enterobacter aerogenes ATCC 13 048 Enterobacter cloacae 921 Pseudo, aeruginosa 647 Cefatoxim 1,6 0,4 0,8 > 100 á0,l 0,2 ' á0,l so.l 0,2 á0,l 6,3 á0,l á0,l á0,l S0,l 3,1 (A) vegyület 6,3 3,1 6,3 >100 â0,l 0,4 á0,l ^0,1 1,6 S0,1 12,5 á0,l â0,l 0,2 0,2 6,3 Cefamandol 1,6 6,3 á0,l 25 0,8 > 100 1,6 0,4 > 100 0,4 >100 12,5 1,6 1,6 3,1 > 100 *) ß-laktamaz-termelö 3
