185934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 934 2 2. táblázat ED50-értékek (mg/kg) U ,. S. aureus HH Hatóanyag E. coli 12 140 (A) vegyület 21 0,4 cefamandol 2,2X) 0,9X) cefatoxim 10,5 <0,2 x) reprezentatív érték 3. táblázat Egér (20 mg/kg) (A) cefa- cefavegyület toxim mandol csúcs-szérumszint (pg/ml) szérumszint 2 óra után 78 25 34 (űg/ml) 52 <1 1 felezési idő (perc) 114 27 12 kinyerés vizeletből, % kötődés humán 24 13 45 szérumfehérjékhez, % 70 39 61 A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű cefalosporin-származékok az ilyenfajta cefalosporin-származékok esetében ismert módszerekkel dolgozhatók fel gyógyászati készítményekké. Az új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket belsőleg adjuk be a kezelendő egyéneknek baktériumos fertőzések gyógykezelése vagy megelőzése céljából. A gyógyszerkészítményeket előnyösen injektálható alakban állítjuk elő és parenterális úton adjuk be. A hatóanyagok napi adagja 1 g és 8 g között lehet; ezt az adagot egyszerre vagy 2-5 részre elosztva adhatjuk be a kezelendő személyeknek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példa 7ß-[szin-2-Metoxiimino-2-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[ 1 -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 2,3 g (5 mmól) 7-[szin-2-metoxiimino-2-(2- -amino-4-tiazolil)-acetamido]-cefalosporánsavat és 1,25 g (4,6 mmól) l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5- -tiol-dinátriumsót 0,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 30 ml vízben keverés közben 4,5 óra hosszat melegítünk 65 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután eredeti térfogatának felére pároljuk be és pH-értékét szilárd nátríum-hidrogén-karbonát hozzáadásával 6,8-ra állítjuk be. Az így kapott elegyet egy „XAD-7” nem-ionos polimergyantát (Rohm and Haas) tartalmazó, 50,5 mm átmérőjű és 50,5 cm magas oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként vizet alkalmazunk. 20 ml térfogatú frakciókat fogunk fel az ibolyántúli fényt elnyelő anyag megjelenése után. Az első eluátumokban a reagálatlan tiol jelenik meg, majd ezt követően kapjuk a cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat. Ezeket a frakciókat egyesítjük, vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd liofilizálással nyerjük ki a kívánt terméket (1,15 g). Az így kapott terméket 8 ml vízben oldjuk és „BioGel-P-2” gélt (Bio-Rad Laboratories) tartalmazó, 50,05 mm átmérőjű és 106,6 mm magas oszlopon kromátografáljuk; eluálószerként vizet alkalmazunk, 3 percenként 13 ml áramlási sebességgel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiával (szilikagélen, 70:30:3 arányú diklórmetán-metanol-hangyasav eleggyel) azonosítjuk; ezeket a frakciókat egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk és liofilizálással elkülönítjük a terméket. Ily módon 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk dinátriumsó alakjában (az elméleti hozam 31,2%-a). Op.: 225-230 *C. MMR (D20): 7,05 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,6-4,2 (m, 4H), 4,00 (S, 3H), 3,75-3,25 (m, 4H) ppm. IR (nujol): 3,1-2,8, 5,69, 6,02, 6,27, 6,56, 8,5, 9,65 ú. Elemi analízis a C,7HlgN10O8S4Na ■ 2H20 őszwpplfpnlptrf1' számított:C% = 29,14, H% = 3,26, N% = 20,10; talált: C% = 29,26, H% = 3,74, N% = 21,06. A fent megadottnál nagyobb hozammal kapjuk ezt a terméket, ha a fent leírt reakció során a tetrazol-tiol-dinátriumsót 50%-os feleslegben alkalmazzuk. A tiol feleslegét kromatográfiai módszerekkel távolíthatjuk el a termék mellől. Az „XAD-7” oszlopon végzett kromatografálás után a termék 85-90% tisztaságú. Ha sztirol-divinilbenzol-típusú, 10-16%-os hálóskötésű, erősen bázisos anioncserélő gyantán is kromatografálunk a „Bio-Rad-P-2” oszlopon történő kromatografálás előtt, akkor körülbelül 95%-os tisztaságú terméket kapunk. 2. példa Ha az 1. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett tiol helyett egyenértékű mennyiségű l-(3-szulfamino-propil)-tetrazol-5-tiolt, illetőleg 1- (5-szulfamino-pentil)-tetrazol-5-tiolt alkalmazunk, akkor az alábbi termékeket kapjuk dinátriumsó alakjában: 7ß-[szin-2-metoxiimino-2-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[ 1 -(3-szulfamino-propil)-tetrazol-5- -il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav; 7ß-[szin-2-metoxiimino-2-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[l-(5-szulfamino-pentil)-tetrazo!-5-il-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav. 3. példa Ha az 1. példában leírt eljárással 7ß-[szin-2- -metoxiimino-2-(2-amino-4-tiazoIiI)-acetamido]- 7a-metoxi-cefalosporánsavat reagáltatunk l-(2- szulfamino-etil)-tetrazol-5-tiollal, akkor termékként 7ß-[szin-2-metoxiimino-2-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido]-7a-metoxi-3-[l-(2-szulfamino-etil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
