185924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot-alkaloidot tartalmazó, orron át beadható gyógyszerkészítmény előállítására
185.924 grafikusan az 1. ábrán mutatjuk be; a folytonos vonal a perorális beadás esetén, a szaggatott vonal az orron át való beadás esetén létrejött vérszint-értékeket mutatja az idő függvényében 2 mg ergotamin-tartarát beadás hatására. Az F-érték 1 mg/majom adagnál 0,2/ug egyenérték hatóanyagnak felel meg 1 gram vérplazmában • Teljesen azonos körülmények között 2,5 mg dihidro-ergotamin-metánszulfonátot per orálisan, illetve vizes orrpermet alakjában beadva, meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az ergotaminnal végzett vizsgálatok eredménye alapján varhatókkal teljesen ellentete3 módon, az orron át való beadással lényegesen nagyobb vérszint érhető el^ mint perorális beadás esetén, és az orron át beadott készítménnyel a kialakult vérszint szignifikánsan nagyobb, állandó. Ezeket az eredményeket a 2. ábrán grafikusan Ismertetjük. Az /!/ görbe az orron át való beadásnál, a /2/ görbe a perorális beadásnál elért vérazintet mutatja az idő függvényében, picomól hatóany&g/O,5 ml vérplazmaként feltüntetve* A kiserleti eredmények összehasonlításából egyértelműen kitűnik, hogy a vonatkozó szálánál ismeretek alapján nem várható az I általános képletü vegyületek jellegzetes képviselőjének, a dihidroergotaminnak váratlanul kedvező, jelentős hatása orron keresztül való beadás esetén, hiszen egy szerkezetileg közelálló vegyületnek, az ergotaminnak a technika állásából ismert, légzőszerven keresztül történő beadási formája hatástalanabb volt, mint a perorális beadási forma. A dihldroergotoxin-metánszulfonát /■■<- és dihldroergokriptin? dihidroergokornin és dihiclroergokriaztin elegye metánszulfonat alakjában/ nazális és perorális felszívódásának összehasonlítására farmakológiai vizsgálatokat végeztünk. A készítmény a kővetkező összetételű volt: dihldroergotoxin-metánszulfonát 2 mg 95 %-os etanol 50 mg glicerin • 150 mg desztillált vízzel kiegészítve 1 ml-re. A vizsgálatokat rhesus majmokon végeztük; a perorális beadás szokásos gyomorcsővel, a nazális beadás műanyag aeroazolos készülékkel történt. Mértük a vérplazmában lévő ergot-alkaloid mennyiségét és a vizelettel kiválasztott mennyiséget. A plazmaszint meghatározásához az állatok combi vénájából vettünk vért a kezelés előtt, majd a kezelés után 0,5-től 24 óráig. Az állatok vizeletét a 0-8, 8-24, 24-52 és 52-48 óra közötti időszakokban összegyűjtöttük és analizáltuk. A kapott eredmények a következők: Az ergot-alkaloid maximális koncentrációja a vérplazmában /ng/ml/: nazálisán 5,92 + 0,51 perorálisan 0,58 + 0,58 nazális/perorális arány: 7. A maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő /óra/: nazálisán 0,50 perorálisan 1,0 nazális/perorális arány: 0,5 A plazma koncentrációgörbéje alatti terület /ng/ml az idő függvényében/: nazálisán 25,80 + 0,70 perorálisan 5,90 + 1,40 nazális/perorális arány: 6. 3
