185918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-bróm-vinil)-2'-dezoxi-uridin előállítására
1 . 185 918... 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 5-(2- bróm-vinií)-2'-dézoxi-uridin előállítására. Az (I) képletü vegyület vírusölő hatása miatt a gyógyszeripar fontos alapanyaga. Az 5-(2-bróm-vinil)-2'-dezoxi-uridin vírusölő hatás 1978-ban vált ismertté (Nucleic Acid Research, Special Publication Nr. 4, 103). A vegyület eddig ismert szintézise 5-(2-bróm-vinil)-uracil és 2'-dezoxi-ribóz reakcióján alapul [Tetrahedron 32, 2795 (1976)], ehhez azonban 9 szintézis- illetve elválasztási lépcső szükséges. A C. A. 93, 41 055 g alatt ismertetett cikk egy négy lépcsős eljárást ír le, ahol drága nemesfém katalizátort és toxikus higanyvegyületeket használnak, melyet á reakcióelegyből kvantitatív el kell távolítani. A C. A. 90, 87 807 y alatt referált irodalom többlépcsős kondenzációs eljárást ismertet, melynek összkitermelése csupán mintegy 20%. Emellett a kondenzáció a végtermék izomerizálódásához vezet, és emiatt szükség van egy izomerszétválasztási lépésre is, minthogy biológiai jelentősége csak a ß-formänak van. A C. A. 92, 181 586 g alatt referált irodalom szintén többlépcsős kondenzációs eljárást ismertet. Az eljárás nehézkességét fokozza az 5-bróm-viniluracil kiindulási anyag bonyolult előállítása és az eljárás igen alacsony kitermelése (5-10%). Ez az eljárás szintén izomer keveréket eredményez. A vegyület vírusölőszerként történő széleskörű felhasználását akadályozza az említett körülményes és anyagigényes előállítási eljárás. A C. A. 85, 46 986 j alatt referált cikk az 1-brómvinil-származék előállítását ismerteti apoláros klórozott szénhidrogénben, mint oldószerben UV katalízis segítségével. A találmány szerinti eljárás szerint az ismert eljárásokhoz képest lényegesen egyszerűbb módon, egy lépcsőben állítható elő a biológiailag értékes tiszta végtermék. A találmány szerinti eljárás további előnye a nagy kitermelés, ami gazdasági jelentőségét tovább növeli. A találmány célja egy egyszerű eljárás kidolgozása az 5-(2-bróm-vinil)-2'-dezoxi-uridin előállítására, amely lehetővé teszi a vegyület széleskörű gyógyászati felhasználását. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) cukorrészén a hidroxil csoportok átmeneti védelmére acilezett a,a-dibróm-timidint 90%-os vizes piridinnel reagáltatunk, nátrium-acetáttal, 1,3-dikarbonil-vegyülettel, így malonsavval, piperidinnel és benzollal részlegesen azeotróp elegy formájában desztilláljuk, a keletkező savat vagy savszármazékot kívánt esetben izoláljuk, brómmal reagáltatjuk adott esetben látható fénnyel történő besugárzás mellett szerves bázis jelenlétében és a széndioxidfejlődés végéig melegítjük, majd a védőcsoportokat önmagában ismert módon célszerűen ammóniával telített metanollal eltávolítjuk, vagy b) 5-etiI-2'-dezoxi-uridin cukorrészét a hidroxil csoportok átmeneti védelmére önmagában ismert módon acilezzük, majd poláros klórozott szénhidrogénekben, így diklór-metánban, brómmal reagáltatjuk látható fénnyel történő besugárzás mellett 20-120 °C hőmérékleten tercier bázissal, így trietilaminnal, reagáltatjuk, majd a védőcsoportokat önútagában ismert módon célszérŰen ammóniával telített metanollal eltávolítjuk. A találmány szerint előállított vegyületek erős vírusölő hatásukkal tűnnek ki. Az előállítási eljárás egyszerűsége miatt igen alkalmasak a gyógyászati felhasználásra. Előállítási példák 1. példa 6,5 g 3', 5'-diacetil-timidint 200 ml diklór-metánban visszafolyatás közben feloldunk. Ezután a kevert, forrás alatt lévő oldatba száraz nitrogénnel 2,5 ml brómot fúvatunk (3-4 óra), miközben a reakcióelegyet 500 W-os fotólámpával világítjuk meg. A teljes brómmennyiség hozzáadása után az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 200 ml piridinben felvesszük és jéghütés közben 20 ml vízzel elegyítjük. 20 óra elteltével 2 g vízmentes nátrium-acetátot, 5 g malonsavat, 10 ml piperidint és 200 ml benzolt adunk hozzá és az egész elegyet leszálló hűtő alatt forró vízfürdőn melegítjük. 2-3 óra alatt körülbelül 200 ml azeotróp elegy desztillál át, a végén enyhe vákuumot alkalmazunk. Az 5- (dezoxi-uridil)-akrilsavat tartalmazó maradékot 1,1 ml brómmal elegyítjük és a szén-dioxid fejlődés végéig tovább melegítjük (körülbelül 2 óra). Ezután a piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot adott esetben a kloroformos kivonat savanyú extrakciója után 200 ml 10% ammóniás metanollal dezacetilezzük és a maradékot, adott esetben Kiesel géles oszlopkromatográfia (kloroform/metanol:9/l) után alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon, 3 g (az elméleti 36%-a) (I) képletü vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja: 162-163 °C, az ultraibolya színkép maximuma 259 nm-nél, minimuma 252 nm-nél van. 2. példa Az 1. példa szerint előállított 5-(dezoxi-uridiljakrilsavat izolálás után, 0,6 ml bróm kloroformos oldatával elegyítjük és 500 W-os fotólámpával megvilágítva visszafolyatás közben forraljuk elszíntelenedésig. Ezután 2 ml trietil-aminnal rövid ideig melegítjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot ammóniás metanollal dezacetilezzük. Az oldószer ledesztillálása után adott esetben Kiesel géles oszlopkromatográfia után alkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,9 g (az elméleti 70%-a). 3. példa 3,4 g 3', 5'-diacetil-5-etil-2'-dezoxi-uridin (10 mmol) 600 ml széntetrakloridos oldatába visszafolyatás, keverés és megvilágítás (500 W-os fotolámpa) közben 2-4 óra alatt 1,1 ml brómot fúvatunk át száraz nitrogénnel. Ezután 10 ml trietil-amint adunk hozzá és további 15 percig melegítjük. Az oldatot leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ammóniával telített metanollal deza-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
