185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 ha Rí jelentése p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport: palládium katalizátorral történő hidrogenolízissel. így a XXXII. általános képletű vegyületeket egy XXXIV. általános képletű sav, ahol R/'jelentése a fenti, vagy ezen sav valamely reakcióképes származéka, és a XXXIII. általános képletű 7-amino-cefalosporin, vagy adott esetben ezen vegyület izomerelegyének reakciójával állíthatjuk elő, melyet adott esetben a kapott oxid redukciója, és adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követ. A reakciót a XII. általános képletű vegyületeknek a XIV. s XV. általános képletű vegyületekből történő előállításánál leírt módszerhez hasonlóan végezzük, vagy a 4065 620. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint. Ahol szükséges, az oxid redukcióját, valamint az amino- és savcsoport védőcsoportjainak eltávolítását a XXIV. általános képletű termékek előállítására leírt körülmények között végezhetjük. I. A XX. általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, ahol R-nek nincs XXIc) általános képletű szubsztituense, egy XXXV. általános képletű tiol (vagy valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémsója), amelyben, R, melynek jelentése a) vagy ß) alatt megadott azzal a kivétellel, hogy nem tartalmaz XXIc) általános képletű szubsztituenst, adott esetben védett, és egy XXXVI. általános képletű cefalosporin-származék (vagy izomerjeinek elegye) (ahol n és Ru jelentése a fenti, Rí" jelentése megegyezik R(", vagy Rí b) alatt megadott jelentésével és R” jelentése azonos Rí' ’ vagy Rí megfelelő jelentéseivel) reakciójával állíthatjuk elő, melyet ha n = 1 a kapott szulfoxid redukciója, és adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követ. Ha olyan XX. általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R formil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz, olyan XXXV. általános képletű tiolt alkalmazunk, amelyben az R csoportot acetál formában védjünk (mint ahogy a XXIa) és XXIb) általános képletekkel meghatároztuk). Megjegyezni kívánjuk, hogy ha a XXXV. általános képletű vegyület R csoportja hajlamos résztvenni a reakcióban, előnyös ezt a csoportot bármely önmagában ismert olyan módszerrel megvédeni, mely módszer nem érinti a molekula többi részét. Ha amino- vagy alkil-aminocsoportról van szó, védésére az Rí jelentéseként megadott csoportok valamelyikét használjuk. A karboxilcsoport védésére metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoportokat alkalmazunk. Hidroxilcsoportok esetében tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-prop-2-il-csoportokat választunk védőcsoportként, a 2,3-dihidroxi-propil- vagy 1,3-dihidroxi-prop-2-il-csoportokat pedig a 2,2-dimetil-dioxolan-4-il-metil- vagy 2,2-dimetil-dioxán-5-il-csoport formájában ciklikus acetálként védjük. Megemlítjük továbbá, hogy ha a XXXV. általános képletű vegyület R csoportja hidroxil-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmaz, előnyös olyan XXXVI. általános képletű vegyületet alkalmazni, amelyben n =0. Azt is megemlítjük, hogy ha a XXXVI. általános képletben az Rí' ’ szubszutituens II. általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 hidrogénatom, az oximot védeni kell a fentebb leírt módon. A XXXV. és XXXVI. általános képletű termékek reakcióját általában bázis, így piridin vagy XXXI. általános képletű tercier szerves bázis jelenlétében végezzük. Például diizopropil-etil-amint vagy dietil-fenil-amint használunk. Ha a XXXV. általános képletű tiol sójával végezzük a reakciót, akkor nem szükséges a fent említett, szerves bázisok alkalmazása. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben vagy az említett oldószerek elegyében végezzük. A reakciót végezhetjük alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is a fenti oldószerek valamelyikében, adott esetben víz jelenlétében; —20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk, és a választott hőmérséklet az alkalmazott tioltól függően változhat. Ennek megfelelően a reakcióidő 5 perc és 48 óra között változik az alkalmazott tioltól függően. Ahol szükséges, a reakciót nitrogén alatt végezzük. Ha olyan XXXVI. általános képletű biciklookt-3- -én használata kívánatos, amelyben R" ’ jelentése a II. áitalános képletű csoport, akkor előnyösen olyan terméket alkalmazunk, amelyben Rí" jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az oxid redukciója és az amino-, sav- vagy oximcsoport védőcsoportjának eltávolítása a fentebb leírt módszerrekkel történik. A hidroxilcsoportok védőcsoportjainak eltávolítását az oxim-védőcsoport eltávolítására leírt körülmények között végezzük, nevezetesen: acidolízissel, például trifluorecetsawal, vizes vagy vízmentes hangyasavval, vagy p-toluol-szulfonsawal, amikor a tritil-, tetrahidropiranil-, 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-metil- vagy 2,2-dimetil-dioxán-5-il-csoportok szerepelnek védőcsoportként. (Ha vizes vagy vízmentes hangyasavat használunk, a ciklikus ketál formájában védett hidroxilcsoportok felszabadításakor — legalább is részben — a megfelelő mono- vagy dihangvasavészterek képződnek, és ezek idott esetben kromatográfiás módszerrel elválaszthvók), vagy a 875 379. számú belga szabada ni leírásban ismertetett módszer szerint, ha 2-meto:.f-prop-2-il védőcsoportot távolítunk el. A XXIa) vagy XXIb) általár ; s képletű csoportok eltávolítása (ha olyan XX. ált?/.nos képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyl tn R formil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz) a . Vetkezőképpen történik: egy szulfonsav (például me. .n-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav) jelenlétében sze es oldószerben (például acetonitrilben vagy acetonVn) adott esetben víz jelenlétében és adott esetber gy acetálozható reagens, így aceton, glioxilsav, ben. ldehid vagy piroszőlősav jelenlétében, 20 °C és a re ,’ cióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten; vagy ha R jelentése 5-dioxo-l,4-5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csopor ízes hangyasav (előnyösen 10% víznél kevesebbet / rtalmazó) hatására, kovasavval vagy anélkül, vág ' üacetálozással egy — a fentiek szerinti — acetáloí utó reagens jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
