185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 rinti típusú tercier bázis jelenlétében végezzük, — amely képletben Xi, Yi és Zi alkil- vagy fenilcsoportot jelent, vagy adott esetben közülük kettő a közbezárt nitrogénnel gyűrűt alkot — (például trietil-amin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében), klórozott szerves oldószerben (például metilén-kloridban), észterben (például etil-acetátban), éterben (például dioxánban vagy tetrahidrofuránban), amidban (például dimetil-acetamidban vagy dimetil-formamidban), acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidonban, vagy közvetlenül egy bázikus oldószerben, így piridinben, vagy vizes szerves közegben bázikus kondenzálószer (például alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) jelenlétében —78 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha szükséges, a reakciót nitrogén alatt végezzük. A reakcióhoz nem feltétlenül szükséges tisztított XXIIIa) és XXIIIb) általános képletű intermediert használni. Az S-oxid redukcióját a 2637176. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett körülmények között valósíthatjuk meg. AII. általános képletű csoportban jelenlévő amino- és sav-védőcsoportokat egyszerre, vagy egymás után távolíthatjuk el. Példaként a következőket említjük: 1. Az aminok védőcsoportját a következőképpen távolíthatjuk el : terc-butoxi-karbonil-, tritil-, p-metoxi-benzil-oxikarbonil- vagy formilcsoportot: savas kezeléssel. Előnyösen trifluorecetsavat használunk és 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat használunk, vagy p-toluol-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat acetonos vagy acetonitriles oldatban, s a reakciót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ilyen körülmények között az I. általános képletű vegyüietet trifluoracetát, hangyasavval képzett szolvát, dimetil-szulfonát vagy p-toluol-szulfonát formájában kapjuk, amelyből az aminocsoportot bármely önmagában ismert módszerrel felszabadítjuk, amely alkalmas az aminok sójából történő felszabadítására a molekula egyéb részeinek változatlanul hagyása mellett. Ez különösen ioncserélő gyanta vagy szerves bázis segítségével valósítható meg; 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoportot redukcióval (különösen cink-ecetsavas kezeléssel); klór-acetil- vagy triklór-acetilcsoporot a 2 243 1 °9 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett mód. szerrel; benzil-, dibenzil- vagy benzíl-oxi-karbonilcsopor tot, katalitikus hidrogénezéssel; trifluoracetilcsoportot bázikus kezeléssel. 2. A karboxilcsoportok védőcsoportjainak eltávolí tása a következőképpen történik: terc-butil-, p-mctoxi-benzil- vagy benzhidrilcsopor esetében: savas kezeléssel a tritil-védőcsoport aminocsoportról történő eltávolítására leírt körülmények között; benzhidrilcsoport esetében az eltávolítás anizol jelenlétében történik; metoxi-metil-csoport esetén: híg savas kezeléssel; p-nitro-benzilcsoport esetében: redukcióval (különösen cink-ecetsavas kezeléssel vagy hidrogenoiízissel). A XXXII. általános képletű vegyületeket, mely képletben R)5 és n jelentése a fenti, ha n = 0, a vegyület biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én szerkezetű és ha n = 1, a vegyület biciklookt-2-én szerkezetű, a biciklooktán 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituens E vagy Z sztereoizomer konfigurációjú, és Rí' jelentése a0 II. általános képletű csoport (amelyben R« jelentése a fenti, a) alatt megadott vagy hidrogénatom, vagy bi) azido-acetil- vagy ciano-acetilcsoport, vagy VI. általános képletű csoport, melyben Ar szubsztituált fenilcsoport (a szub: ztituensek trifluormetil-, cianovagy nitrocsoportok, melyek közül legalább egy metavagy parahelyzetű) vagy Vili. általános képletű csoport (amelyben Ar jelentése a fenti és B amino-, azido-, ciano- vagy karbamilcsoporí) vagy 2-(3-szidnon)-alkanoilcsoport (amelynek alkanoii része 1—3 szénatoinos) vagy XXII. általános képletű csoport; és Rí' jelentése azonos .R> és R? megfelelő jelentéseivel, a következő eljárással' állíthatjuk elő: Egy XXXIII. általános képletű 7-amino-cefalosporin (ahol Rí’, Ru és r. jelentése a fent: és a kettős kötés helyzete, valamint a 3 -helyzetű szubsztituens konfigurációja azonos a XXIV. általános képletű vegyületre megadottal) előállítható az Rí és Rí csoportjainak egyidejű eltávolításával (mely képletben Rí jelentése azonos Rí a) alatt megadott jelentésével, kivéve a II. általános képletű csoportot, vagy 5-amino-adipilcsoportot jelent, melynek at amino- és savcsoportja védett, vagy VI. vagy VII, általános képletű csoport, mint ahogy Rí -re b) alatt megadtuk, és Rí a megfelelő csoportokat jelenti). Az Rí védőcsoport bármely ismert módszerrel eltávolítható, amely alkalmas az aminocsoport felszabadítására a molekula egyéb részeinek változatlanul hagyása mellett. Példaként a következő módszereket említhetjük: ha Rí jelentése tritil-, benzhidril-, triklór-acetil-, klór-acetil-, terc-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil és p-nitro-benzil-karbonilcsoport: XXIV. általános képletű vegyület amincsoportjának felszabadításával kapcsolatban említett módszerek szerint; ha Rí jelentése formil-, 2-klór-i,l-dimetil-etoxi-karbonil-, 2-ciano-l,l-dimetiI-etoxi-karbonil-, 3,5- -dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 2-(bifenil-4-il)-izopropoxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, kinol-8-il-oxi-karbonil-, o-nitro-feniltio- vagy p-nitro-feniltiocsoport, és ha RíNH helyett dimetil-amino-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino- vagy 4-nitro-benzilidén-iminocsoport áll: savas hidrolízissel; ha Rí jelentése 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2-triklór-1,1-dimetil-etoxi-karbonilcsoport: cink-ecetsavas kezeléssel; ha Rí jelentése acetil-, benzoil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil- vagy védett 5-amino-adipilcsoport: a 758 800 számú belga szabadalmi leírásban említett módszerrel ; ha Rí jelentése trimetil-szUil-etoxi-karbonilcsopori: a Gerlach, H. által leírt módszerrel, [Helv. Cilim. Acta 60 (8), 3039 (1977)]; és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
