185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185890 2 oxi-3-(2-metiltio-vinif)-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikïo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert kapunk, amely az E- és Z forma keveréke, és hangyasawal alkotott szolvátja, krémszínű por alakjában. , Rf-érték: 0,34 és 0,48: kovasavgél lemezen, etil-acetát :aceton: hangyasav: víz =60:20:1:1 térfogatarányú elegyében. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok: 3320, 1770, 1675, 1530 és 1035 cm-1. NMR-spektrum (350 MHz, DMSO d«, 3 ppm-ben, J Hz-ben megadva): E-forma: 2,34 (s, 3H, —SCH3); 3,61 és 3,77 (AB, J = 18, 2H, —SCHí—); 3,86 (s, 3H, —OCH3); 5,14 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű)H); 5,62 (dd, J = 4 és 9, 1H,, 7-helyzetű H); 6,77 (s, 1H a tiazol 5-helyzetű protonja); 6,85 (d, J= 16, 1H, — CH=CH—S-); (d, J = 16, 1H, = CH—s—); 9,57 (d, J = 9, 1H, —CONH—). Z—forma: különösen a következő jelek jellemzőek: 2,25 (s, 3H, —SCH3); 6,74 (d, J = 13, 1H, —CH=CU—S—CH3) és 6,89 (d, J = 13, 1H, = CHS—). 2. alkalmazási példa 113,7 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-izomert (amelyet elsősorban a 2. példában ismertettünk (1 liter tetrahidrofuránban oldunk, és 50 ml hangyasav 500 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A homogén oldatot 20 °C-on 20 percen át keverjük, és aztán 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten térfogatának negyedére pároljuk be. A koncentrátumot 2 liter etil-acetátban felvesszük és 2 x 500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x500 ml vízzel, és 2x500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 112,4 g nyersterméket kapunk, amelyet 250 ml vízmentes piridinben oldunk, és az oldatot 5 °C hőmérsékleten 57,2 g tozil-kloriddal reagáltatjuk. Az elegyet 30 percen át 5 °C-on, és 1 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 1 liter víz és tört jég elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és az oldatlan anyagot 300 ml desztillált vízzel mossuk. A pasztaszerű anyagot 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 2 x 750 ml normál sósavval, 2x750 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 4x750 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 121 g terméket kapunk nyersbarna hab alakjában, amely főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-3-(2- -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént tartalmaz E- és Z-izomerek keveréke formájában. 180,56 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én vagy 3-én, amely az E- és Z- izomerek keveréke, 1,4 liter metilén-kloridban készült oldatához, amelyet —10 °C-ra hűtöttünk, 55,22 g 85%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk 600 ml metilén-kloridban oldva, cseppenként, 2 óra alatt. Az elegyet 1,5 liter, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x1,5 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten 300 ml térfogatra pároljuk. Ezt az oldatot 3 kg Merck gyártmányú, 0,05—0,2 mm szemcseméretű kovasavgélt tartalmazó, 9,2 cm átmérőjű és 145 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 15 liter ciklohexán és etil-acetát 8:20, és 32 liter 70:30 térfogatarányú elegyével végezzük; 600 mles frakciókat szedünk. A 27. és 28. frakciókat szárazra pároljuk és 5,6 g 2-benzhidril-oxi-karbonH-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tozil-oxi-viniI)-5-tia-l-aza-bíciklo [4.2.0] okt-2-ént kapunk Z- formában. Infravörös spektrum (CHBr3, jellemző sávok: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010 és 730 cm-1. NMR-spektrum (350 MHz, CDClj, 3 ppm-ben, J Hz-ben megadva): 1,49 (s, 9H, —c(CH3)3); 2,44 (s, —CH3); 3,36 és 4,04 (2d, J = 19,2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, 1H, 6-helyzetü H); 5,73 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,81 (dd, J = 4,5 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH-OSa-); 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH—0SO2); 6,89 (s, 1H, —COOCH’—); 7,77 (d, J = 9, 2H, a tozilcsoporthoz orto-helyzetben lévő proton). A 29—34. frakciókból 26 g 'érmékét kaptunk, amely az E- és Z-izomerek keveréke. Végül a 35—38. frakciókból 43 g E-izomert kaptunk. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935 és 745 cm-1. NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 3 ppm-ben, J Hz-ben megadva): 1,48 (s, 9H, (CHí)3C—); 2,46 (s, 3H, —CH3); 3,16 és 3,81 (2d, J =--18, 2H, —SCH2—); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, 6-helyzetű H); 5,73 (d, J = 9,1H, —CONH—); 5,8 (dd, J = 9 és 4,5, ÎH, 7-helyzetű H), 6,83 (d, J = 13, 1H, —C7/=CH—OS02); 6,83 (s, 1H, —COOCH’—); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH—OSO2—); 7,73 (d, J = 9, 2H, a tozilcsoporthoz ortó-helyzetben lévő protonok). 5,44 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én Z-izomer, 40 ml dimetil-formamid, 1,88 g l-metil-2-merkapto-tetrazol és 2,8 ml N-etil-N,N-diizopropil-amin elegyét 60 °C-on tartjuk 1 órán át, keverés közben. Az elegyet 250 ml etilacetáttal hígítjuk és 3 x 100 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavval, 2x100 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélre visszük fel.és 80 g Merck gyártmányú, 0,05—0,2 mm szemcseméretű kovasavgélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű és 12 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót a következő összetételű és mennyiségű oldószereleggyel végezzük: 250 ml ciklohexán és etil-acetát 90:10, 500 ml 80:20,1000 ml 70:30, 2000 ml 60:40 és 2000 ml 40:60 térfogatarányú elegyével; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 34—45. frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. 3,44 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-amino-3-[2-(l-metiI-tetrazol-5-il)-tlovinil]-8-oxo-5- -oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én Z-izomert kapunk világosbarna hab formájában. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
