185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755 és 740 cm-1 NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ben, J Hz-ben megadva: 1,48 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,81 (s, 3H, —NCH3); 3,38 és 4,03 ' (2d, J =18, 2H, —SCH2—); 4,58 (d, J = 4,5, 1H, 6-helyzetû H); 5,75 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,85 (dd, J = 4,5 és 9, 1H, 7-helyzetû H); 6,70 (d, J = 9,5, 1H, — CH=ŒL—s—); 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CHS—); 6,98 (s, 1H, —COOCH’—). 3,11 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én Z-izomer, 50 ml acetonitril és 1,9 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát elegyétlő órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten, majd 20 Hgmm nyomáson, és 20 °C hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 100 ml etilacetáttal és 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 2x50 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 1,55 g 7-amino-2-benzhidril-oxi-karbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5- -il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én Z-izomert kapunk nyers barna hab formájában. Rf-érték: 0,21; kovasavgél lemezen, diklór-etán és metanol 85:15 térfogatarányú elegyében. 2,89 g szm-2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav 10 ml metilén-kloridban készült oldatához 0,71 g diciklohexil-karbodiimidet adunk 4 °C-on. Az oldatot 40 percen keresztül 4 °C, majd 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrlethez, amelyet —30 °C-ra hűtünk, 1,55 g 7- -amino-2-benzhidril-oxi-karbonil-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én Z-izomer 13 ml metilén-kloridban készült és 0,46 ml trietil-amint tartalmazó oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 1 óra 50 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt a szerves fázist 3 x 50 ml vízzel, 50 ml 0,05 n sósavval, 50 ml 1 %os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 2 x 50 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ezt a koncentrátumot 25 ml ciklohexán és etil-acetát 10:90 térfogatarányú elegyében oldjuk, és az oldatot 300 g Merck gyártmányú, 0,04—0,06 szemcseméretű kovasavgélt tartalmazó, 5 cm átmérőjű és 33 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 3 liter ciklohexán és etil-acetát 10 10:90 térfogatarányú elegyével végezzük 0,4 bár nitrogéngáznyomás alatt; 110 ml-es frakciókat szedünk. A 9—17. frakciók szárazra párlása és a termék szárítása után 0,98 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-iI)-tiovinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert kapunk Z-formában, sárga hab alakjában. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok: 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 755 és 740 cm-1. NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, S ppm-ben, J Hz-ben megadva: 3,81 (s, 3H, —NCH3); 3,89 és 4,01 (2d, J = 19); 2H, —S—CH2—); 4,10 (s, 3H, —OCH3); 4,66 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); 6,24 (dd, J = 4 és 10, 1H, 7-helyzetű H); 6,72 és 6,76 (2d, J = 10, 2H, — CH=CHS—); 6,98 (s, 1H, —COOCH); 6,72 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetű protonja); 7,07 (s, 1H, (CíHj)3-N.H—). 0,93 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3-(2-)l-metil-, -tetrazol-5-il)-tiovinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bicik-b) [4.2.0] okt-2-én szín-izomert, amely Z-formájú, 10 ml metilén-kloridban oldunk, és —10°C-ra hűtjük, 0,17 ml foszfor-trikloridot és 0,39 ml dimetil-acetamidot adunk hozzá, az elegyet 45 percen át kevertetjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2x50 ml 2%-os nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, 2x50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 5 g Merck gyártmányú 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú kovasavgélre visszük fel, és 15 g fenti kovasavgélt tartalmazó, 2 cm átmérőjű és 8 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 100 ml ciklohexán és etil-acetát 75:25, 250 ml 50:50 és 250 ml 25:75 térfogatarányú elegyével végezzük, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 3—7 frakciókat 20 Hgmm nyomáson és 25 °C hőmérsékleten bepárol' a 0,74 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-)2-tritil-amino-tiazoí-4-il-acetamido]-3-[2-(l-metii-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én Z-formában levő szín-izomert kapunk sárga hab alakjában. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok: 2400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755 és 740 cm-1. NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ö ppm-ben, J Hz-ben megadva): 3,56 és 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, —SCHí); 3,81 (s, 3H, — 'NCH3); 4,09 (s, 3H, —ÖCH3); 5,13 (d, J 2 4, 1H, 6-helyzetű H); 5,99 (dd, 1 = 4 és 10, 1H, 7-helyzetű H); 6,76 (AB, J = ll, 2H, —CH = CH—S—); 6,9 (d, J = 10, 1H, —CONH—); 6,97 (s, 1H, —COOCH—); 7,01 (s, 1H, (QsHj^CNH—). 0,67 g 2-benhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-- 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(l -melil-tetrazoI-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0] okt-2-én szín-izomert, amely Z-formájú, 3,6 ml trifluor-ecetsavban és 0,07 ml anizolban oldunk. Az elegyet 1 órán át 5 °C, majd 30 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, és 20 Hgmm nyomáson, 20 °C- on szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és keverés közben 10 ml etil-éterbe öntjük. Szűrés és szárítás után 0,33 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(l-metil-tetrazoI-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza•biciklo [4.2.0] okt-2-én Z-formájú szín-izomert kapunk trifluor-acetát alakjában. Rf-érték: 0,50, kovasavgélen, etil-acetát:aceton: ecetsav:víz = 50:20:10:10 térfogatarányú elegyében. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok: 3300, 1785, 1675, 4180, 1140 és 1050. NMR-spektrum (350 MHz, DMSO d6, <5 ppm-ben, J Hz-ben megadva): 3,8 és 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, —SCH2—); 3,93 (s, 3H, —'NCH3); 4,0 (s, 3H, —OCH3); 5,26 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); 5,85 (dds 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
